新型抗凝藥Ⅺ因子抑制劑監(jiān)測方法及逆轉(zhuǎn)策略研究進展

【摘要】 Ⅺ因子（FⅪ）在血栓形成中扮演關(guān)鍵角色，而在止血過程中的作用較為有限。這種作用差異為預防和治療血栓性疾病開辟了新的途徑，即靶向FⅪ可能是一種更為安全的抗凝策略。目前，越來越多的FⅪ抑制劑進入Ⅲ期臨床試驗，盡管這些抑制劑展現(xiàn)出巨大的臨床潛力，但其監(jiān)測和逆轉(zhuǎn)策略尚未明確，這給實驗室監(jiān)測和臨床實踐帶來了新的挑戰(zhàn)。本文在FⅪ的生理功能和FⅪ抑制劑在研藥物的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)地探討了FⅪ抑制劑的實驗室檢測抗凝活性證據(jù)，結(jié)合遺傳性Ⅺ因子缺乏患者的治療方案總結(jié)了FⅪ抑制劑的逆轉(zhuǎn)方法，為制訂臨床治療方案及逆轉(zhuǎn)策略提供一定的參考。

【關(guān)鍵詞】 抗凝藥；因子Ⅺ；血栓性疾??；抗凝治療；藥物監(jiān)測；逆轉(zhuǎn)

【中圖分類號】 R 973.2 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0046

Advances in Monitoring and Reversal Strategies for the Novel Anticoagulants Factor Ⅺ Inhibitors

CHEN Yuexiu1，YAO Yuanyuan1，SUN Dawei1，WANG Ying1，WU Chaomin1，ZHAO Linqian1，TANG Zhifeng2，ZHANG Fengjiang1*

1.Department of Anesthesiology，2nd Affiliated Hospital，School of Medicine，Zhejiang University，Hangzhou 310009，China

2.College of Biomedical Engineering and Instrument Science，Zhejiang University，Hangzhou 310030，China

*Corresponding author：ZHANG Fengjiang，Chief physician；E-mail：zrzfj@zju.edu.cn

【Abstract】 Factor Ⅺ（FⅪ） plays a major role in thrombus amplification and an ancillary role in hemostasis. This differential contribution is expected to provide new ideas for the prevention and treatment of thrombotic diseases by targeting FⅪ as a potentially safer anticoagulation strategy. Currently，an increasing number of FⅪ inhibitors are entering phaseⅢ clinical trials，and although these inhibitors showed promising clinical potential，the strategies for monitoring and reversing the effects of these inhibitors remain unclear，which poses new challenges for laboratory monitoring and clinical practice. This review，based on the physiological function of FⅪ and FⅪ inhibitors under study，systematically explored the laboratory evidence of coagulation activity linked to these inhibitors，summarized potential methods of reversal in combination with the treatment protocols of inherited FⅪ deficiency，which provided certain references for the development of clinical treatment protocols and reversal strategies.

【Key words】 Anticoagulants；Factor Ⅺ；Thrombosis；Anticoagulants；Drug monitoring；Reversal

動脈栓塞和靜脈栓塞是造成全球疾病負擔的重要因素之一，嚴重威脅人類健康并成為導致死亡的重要原因［1-2］，抗凝療法可有效預防和治療血栓性疾病。自1990年以來，新的抗凝劑不斷問世，直接口服抗凝劑（DOACs）如阿哌沙班、利伐沙班、達比加群酯等是第一類進入臨床實踐的靶向抗凝藥物［3］。盡管DOACs在預防和治療方面取得了顯著進展，但其使用仍然伴隨著一定的出血風險，甚至可能導致危及生命的并發(fā)癥，如顱內(nèi)出血和消化道出血等［4］。

鑒于潛在的出血風險，臨床迫切需要更安全的抗凝藥物。抗凝治療的核心目標是在減少血栓形成的同時，最大限度地減少對正常生理止血的干擾。近年來，為了克服現(xiàn)有抗凝劑的局限性，研究人員開始轉(zhuǎn)向?qū)π滦涂鼓齽┑难芯浚?］。Ⅺ因子（FⅪ）在病理性血栓的形成中扮演著關(guān)鍵角色，而在常規(guī)生理止血過程中的作用相對較?。?-7］。因此，以FⅪ為靶點的治療策略受到廣泛關(guān)注，這些策略在不干擾生理性止血機制的前提下，顯示出有效阻止病理性血栓形成的可能性［8］。而在使用FⅪ抑制劑的同時，了解其抗凝監(jiān)測方法及逆轉(zhuǎn)策略也尤為重要。本綜述主要介紹了當前研究中的FⅪ抑制劑，并深入探討與這些藥物相關(guān)的實驗室檢測抗凝活性的證據(jù)以及逆轉(zhuǎn)策略。

1 FⅪ抑制劑概覽

1.1 FⅪ生理功能

FⅪ參與凝血級聯(lián)反應中內(nèi)源性凝血途徑的一部分，由肝臟合成并分泌至血液中，可被Ⅻa因子或凝血酶激活，繼而將Ⅸ因子水解為Ⅸa因子，放大下游共同途徑，產(chǎn)生凝血酶和最終產(chǎn)物纖維蛋白［9］。凝血過程可分為3個相互重疊的階段，即啟動、放大和擴增，啟動階段對于生理性止血和病理性血栓形成很重要，這一階段主要依賴于組織因子與活化Ⅶ因子（即外源性途徑）的相互作用，會生成早期、少量的凝血酶。隨后在放大和擴增階段，凝血酶激活血小板和其他凝血因子（包括FⅪ），進一步產(chǎn)生足量凝血酶［10］。FⅪ相對于獨立于凝血過程的啟動階段，啟動階段生成的少量凝血酶以及纖維蛋白即可形成有效的止血血栓，隨后FⅪ被凝血酶激活并級聯(lián)放大凝血酶的生成。因此FⅪ在生理性止血過程中并非必不可少，相反，F(xiàn)Ⅺ正反饋放大凝血酶的生成可能是病理血栓形成中的一個重要因素［11-13］。動物模型和流行病學研究均進一步證實了這一點，顯示FⅪ主要影響病理性血栓形成，對正常止血的影響較小。例如，F(xiàn)Ⅺ缺乏的小鼠模型顯示了對血栓形成的抵抗力，同時并未出現(xiàn)明顯的止血異常［14］。人類遺傳性Ⅺ因子缺乏（血友病C）患者同樣表現(xiàn)出較低的心血管事件風險，尤其是靜脈血栓栓塞，但沒有增加危及生命出血的發(fā)生風險［9，15］。此外，F(xiàn)Ⅺ水平升高與血栓性心血管事件風險增加有關(guān)，如靜脈血栓形成和缺血性腦卒

中［5，9］。

1.2 FⅪ抑制劑分類

近年來，多種FⅪ抑制劑被研發(fā)出來，以期在不影響正常止血的前提下阻止病理性血栓的形成。目前研究的FⅪ抑制劑可分為5大類，包括反義寡核苷酸（ASOs）、單克隆抗體（mAb）、小分子、天然抑制劑和核酸適配體（表1）［3］。其中ASOs、mAb、小分子已進入臨床試驗階段，而靶向FⅪ的核酸適配體和天然抑制物尚處于更早期階段［3，16-17］。

2 FⅪ抑制劑抗凝活性評估

雖然目前的研究結(jié)果表明，相較于DOACs和肝素，F(xiàn)Ⅺ抑制劑的出血風險減少［16-17］，可能無需定期常規(guī)監(jiān)測，但對于接受手術(shù)/有創(chuàng)操作的患者，仍會有出血的風險，需監(jiān)測凝血功能。目前FⅪ抑制劑仍處于臨床研發(fā)階段，尚無指南建議采用何種凝血監(jiān)測，下面將根據(jù)現(xiàn)有臨床試驗總結(jié)FⅪ抑制劑對凝血檢查的影響。

2.1 活化部分凝血活酶時間（APTT）

APTT通過接觸活化來評估Ⅻ因子、Ⅺ因子、Ⅸ因子、Ⅷ因子、Ⅹ因子、Ⅴ因子、凝血酶原和纖維蛋白原水平（內(nèi)源性途徑和共同途徑）［18］。FⅪ抑制劑在體內(nèi)［19-21］和體外［22-23］研究中普遍表現(xiàn)為劑量依賴性的APTT延長。其劑量-反應關(guān)系呈曲線形，高濃度下曲線趨于平緩，這使得在較高濃度時難以對藥物進行定量評估。尤其是接近APTT平臺期時，這可能是因為FⅪ抑制劑已經(jīng)達到最大可能的藥物效應［24］。盡管使用相同種類的FⅪ抑制劑，但不同實驗室采用的APTT試劑對藥物的敏感性存在差異。在評估小分子型FⅪ抑制劑（Milvexian）在混合人血漿中的抗凝活性時，WONG等［25］使用不同的APTT試劑，發(fā)現(xiàn)APTT增加至基線的1.5倍和2.0倍時所對應的Milvexian血漿濃度分別為0.16～0.43 μM和0.44～2.10 μM。這一發(fā)現(xiàn)表明，雖然APTT能夠反映藥物效應的存在，但無法進行定量評估。因此，每個實驗室均應明確其使用的APTT試劑種類，并確定該試劑對FⅪ抑制劑的敏感性，以制訂APTT監(jiān)測FⅪ抑制劑的安全治療范圍。

2.2 凝血酶原時間（PT）和國際標準化比值（INR）

PT基于凝血塊的測定，將凝血活酶（組織因子、磷脂）和鈣添加到枸櫞酸抗凝的乏血小板血漿中，用于評估Ⅶ因子、Ⅹ因子、Ⅴ因子、凝血酶原和纖維蛋白原水平，主要涵蓋外源性和共同途徑［26］。由于存在多種凝血酶原試劑，因此引入了INR以實現(xiàn)不同實驗室之間的標準化［20］。相較于APTT，F(xiàn)Ⅺ抑制劑對PT和INR沒有顯著影響［19-28］。FⅪ主要影響內(nèi)源性途徑［3］，而PT主要反映外源性和共同途徑的凝血，因此研究者們主要聚焦于APTT。以上研究結(jié)果表明，對于使用FⅪ抑制劑的患者，若PT延長提示患者可能出現(xiàn)了與該藥物無關(guān)的凝血障礙。

2.3 FⅪ活性檢測

與APTT一樣，F(xiàn)Ⅺ活性在許多FⅪ抑制劑的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中被用作藥效學生物標志物。FⅪ活性的測定一般基于APTT原理，即將待測血漿與耗盡FⅪ活性的人血漿混合，將測得的APTT時間與標準品的APTT時間比較，根據(jù)標準曲線獲得FⅪ活性［29］。

XU等［30］研究顯示，血漿內(nèi)未結(jié)合的SHR2285及其主要代謝物SHR164471的總和濃度與FⅪ抑制率呈非線性關(guān)系，在較低濃度范圍內(nèi)呈線性、濃度依賴關(guān)系，高濃度時相關(guān)性較弱。BüLLER等［24］發(fā)現(xiàn)在預防患者全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓形成方面，200 mg ISIS41685的方案不劣于依諾肝素，而300 mg ISIS416858的方案優(yōu)于依諾肝素，這兩種劑量可以使FⅪ活性降低約70%和80%，且三組之間出血風險無統(tǒng)計學差異。VERHAMM等［17］比較了術(shù)后單次注射Abelacimab與每日1次皮下注射依諾肝素在預防全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者靜脈血栓的作用，發(fā)現(xiàn)30 mg Abelacimab方案組的療效不劣于依諾肝素，75 mg和150 mg Abelacimab方案組的療效優(yōu)于依諾肝素，且出血風險均較低，服用150 mg Abelacimab可使FⅪ活性降低率≥80%，可持續(xù)4周以上（用藥后第2～29天）［31］。WEITZ等［19］在Osocimab（BAY1213790）的Ⅱ期試驗中發(fā)現(xiàn)術(shù)后單次給予Osocimab 0.6、1.2和1.8 mg/kg，在預防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后深靜脈血栓方面，與依諾肝素相比符合非劣效性標準，術(shù)前1.8 mg/kg劑量的Osocimab優(yōu)于依諾肝素，服用0.60和1.25 mg/kg劑量的FⅪ活性最大可降至40%～60%［32］。WEITZ等［33］研究顯示，對于全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，每日服用劑量為100、200、400 mg

Milvexian（BMS-986177/JNJ-70033093）的患者術(shù)后深靜脈血栓發(fā)生率顯著低于依諾肝素，健康志愿者每日應用Milvexian 70、200、500 mg，F(xiàn)Ⅺ活性最多可被抑制約40%、65%和80%［27］。

綜上，F(xiàn)Ⅺ抑制劑的應用會導致FⅪ活性呈劑量依賴性降低［34］，從而在血栓栓塞事件的預防上展現(xiàn)出臨床效益，并可能優(yōu)于肝素。然而，確切的FⅪ活性降低程度，以實現(xiàn)最優(yōu)血栓預防效果并最小化出血風險仍有待確定。特別是在進行大型手術(shù)時，如何控制FⅪ活性以保證療效和安全，需要進一步研究來明確。

2.4 粘彈性檢測

粘彈性檢測是指對全血樣本中凝塊形成的物理特性進行實時評估的一組凝血檢測方法，包括血栓彈力圖（TEG）、旋轉(zhuǎn)式血栓彈力儀（ROTEM）以及通過共振超聲波彈性估計法（Quantra）［35］。因其無需分離血漿、檢測時間短、易用等優(yōu)勢，在手術(shù)室和急診中有很大的應用前景［36］。然而，粘彈性檢測關(guān)于FⅪ抑制劑的研究目前相對較少。服用FⅪ抑制劑（如Asundexian、BAY 1831865和BAY 12313790）可以使ROTEM CT（凝血時間）劑量依賴性增加［25，32，34］。由此可見，粘彈性檢測或許可以用于監(jiān)測FⅪ抑制劑。

2.5 其他實驗室評估

目前小分子FⅪ抑制劑可經(jīng)肝腎代謝［3］，對于使用該類抑制劑特別是患有影響肝腎功能疾病的患者，建議定期監(jiān)測肝腎功能。盡管輕中度肝功能受損患者在單次服用60 mg Milvexian后耐受性良好［29］，但該研究僅基于小樣本觀察，且主要涉及輕中度肝功能受損患者，需要進行更大規(guī)模的研究來全面了解Milvexian在臨床應用中的安全性。且許多凝血因子由肝臟合成，嚴重肝功能損傷可能缺乏多種凝血因子，對凝血的影響不僅局限于對藥物代謝的影響。PERERA等［37］發(fā)現(xiàn)較于腎功能正?；颊?，中重度腎功能不全的患者單次口服60 mg Milvexian的t1/2延長。此外，終末期腎病患者同時具備血栓形成和出血的高風險，F(xiàn)Ⅺ抑制劑在該類患者中的安全性仍待研究［9］?？傮w而言，需要更廣泛的臨床數(shù)據(jù)完善肝腎功能不全患者的藥物劑量策略，以實現(xiàn)個體化治療。

3 逆轉(zhuǎn)策略

盡管前期臨床試驗提示FⅪ抑制劑的出血風險可能很低［38］，但部分抑制劑如mAb療程超過30 d［23］，若出現(xiàn)緊急情況時這些長效抑制劑可能帶來一些問題。即使是短效抑制劑，當患者需要接受緊急手術(shù)或已出現(xiàn)嚴重急性出血時，也可能面臨生命危險。在處理這類緊急情況時，深刻理解這些抑制劑的出血處理和逆轉(zhuǎn)策略變得至關(guān)重要［39-40］。由于FⅪ抑制劑目前仍處于臨床試驗階段，尚無體內(nèi)研究證明相關(guān)有效的逆轉(zhuǎn)策略，因此，將從遺傳性Ⅺ因子缺乏患者的出血預防和治療中汲取經(jīng)驗，用于管理使用FⅪ抑制劑的患者。

抗纖溶藥物（如氨甲環(huán)酸或ε-氨基己酸）單用或與FⅪ補充治療聯(lián)用已廣泛應用于遺傳性Ⅺ因子缺乏患者，這些藥物可有效降低出血風險和治療出血［41］，尤其是對高纖溶活性部位的出血，如口腔、鼻腔和泌尿生殖道。遺傳性Ⅺ因子缺乏患者嚴重急性出血時應接受FⅪ補充治療，包括新鮮冰凍血漿（FFP）和FⅪ濃縮物，聯(lián)用或不聯(lián)用抗纖溶藥物［41］。大多數(shù)外科手術(shù)不需要預防性補充FⅪ，尤其是在不涉及纖溶區(qū)域時［42-43］。FⅪ濃縮物中的微量FⅪa可能會導致血栓風險，即使目前的制劑中加入肝素和抗凝血酶，但仍有血栓形成的風險［41，44］。而FFP的主要安全問題則是可能導致容量超負荷，給予15～20 ml/kg劑量才足以使FⅪ水平維持在30%～45%［45］，因此在使用前要充分評估液體過剩風險。部分遺傳性Ⅺ因子缺乏患者在暴露于外源性FⅪ后會產(chǎn)生抑制物（FⅪ同種抗體），危險因素尚不完全明確，對于產(chǎn)生了FⅪ抑制物（同種抗體）的重度FⅪ缺乏患者，使用FⅪ補充制品可能無法提高血漿FⅪ水平，需要使用重組活化因子Ⅶ（rFⅦa）或聯(lián)合氨甲環(huán)酸［46-47］。

根據(jù)上述治療遺傳性Ⅺ因子缺乏癥患者的經(jīng)驗，對于接受FⅪ抑制劑的患者在接受低風險手術(shù)（如闌尾切除術(shù)、白內(nèi)障摘除術(shù)、皮膚活檢等）時無需預防性補充FⅪ，若術(shù)后出現(xiàn)非危及生命的出血，可使用局部措施止血或者抗纖溶治療（如氨甲環(huán)酸和ε-氨基乙酸）。若患者需要接受緊急的高風險手術(shù)或嚴重急性出血（如創(chuàng)傷后）時，可根據(jù)抑制劑作用原理選擇應用FⅪ補充治療或rFⅦa。ASOs抑制肝臟生成FⅪ［26，48］，導致血漿中真正缺乏FⅪ，因此服用ASOs的患者或許可以使用FFP或FⅪ濃縮物逆轉(zhuǎn)藥物作用。部分mAb（如AB203和Abecimab）通過結(jié)合FⅪ以抑制FⅪ活化來達到抗凝的作用［23，49］，F(xiàn)FP和FⅪ濃縮物可中和與FⅪ結(jié)合的抗FⅪ抗體，如果FⅪ抗體與FⅪ補充制品達到飽和狀態(tài)，則超出部分的FⅪ可用于凝血。而針對FⅪa活性位點的抑制劑（如小分子Milvexian和mAb Osocimab）的藥物作用無法被FⅪ補充制品逆轉(zhuǎn)［21，33］，因為這類患者體內(nèi)的FⅪ濃度并不低，對于該類患者，可能需要設(shè)計針對藥物的特異性逆轉(zhuǎn)劑或使用rFⅦa。此外，在對以上治療缺乏反應時，使用rFⅦa配合抗纖溶治療可能是有效的。但請注意，以上均為基于遺傳性Ⅺ因子缺乏患者的凝血管理，關(guān)于使用FⅪ抑制劑的患者的臨床數(shù)據(jù)尚不充分，未來仍需進一步的研究和臨床實踐經(jīng)驗的積累，以完善相關(guān)逆轉(zhuǎn)策略。

4 前景

FⅪ不參與血栓啟動，而主要通過凝血酶對其的激活從而正反饋地形成穩(wěn)定的血栓［10］。FⅪ抑制劑通過靶向FⅪ實現(xiàn)抗血栓目的［15］，相較于目前的藥物可能成為更為安全的抗凝血劑。雖然已有多個FⅪ抑制劑完成或正在進行Ⅱ期臨床試驗，并正在進入更為廣泛的Ⅲ期臨床試驗［50］，但在這些藥物成為標準治療的一部分之前，仍需要更廣泛的臨床數(shù)據(jù)以支持其療效。

大量已發(fā)表的臨床研究評估了凝血試驗與FⅪ抑制劑水平之間的關(guān)系，能監(jiān)測到藥物治療范圍的試驗可以幫助臨床醫(yī)生更好地調(diào)整用藥方案，減少血栓復發(fā)的風險，同時減少出血風險。但是，目前仍缺乏足夠臨床證據(jù)，不論是關(guān)于何種凝血檢查更適合指導FⅪ抑制劑治療，還是將凝血指標控制在何種范圍以產(chǎn)生不劣于目前臨床藥物的抗血栓效應且不增加出血風險。醫(yī)護人員需要對這些新興治療方式有充分的了解，以便優(yōu)化治療策略，降低血栓復發(fā)和出血風險。本文在FⅪ的生理作用和FⅪ抑制劑作用機制的基礎(chǔ)上總結(jié)了與FⅪ抑制劑相關(guān)的凝血監(jiān)測的研究進展。同時，結(jié)合遺傳性Ⅺ因子缺乏患者的治療策略提出了應用FⅪ抑制劑患者遇到緊急情況時的逆轉(zhuǎn)策略。然而，需要更進一步的研究來明確藥物水平、凝血檢測結(jié)果和臨床結(jié)果之間的關(guān)系以及上述逆轉(zhuǎn)策略的有效性和安全性。

作者貢獻：陳越秀負責文章的構(gòu)思與設(shè)計、研究資料的收集與整理、繪制表格、論文撰寫；姚媛媛、孫大偉、唐志峰負責論文修訂；王穎、吳超敏、趙麟茜負責研究資料的收集與整理；張馮江負責文章的構(gòu)思與設(shè)計、論文修訂、文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

張馮江h(huán)ttps：//orcid.org/0009-0002-4913-5865

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（收稿日期：2024-01-10；修回日期：2024-03-25）

（本文編輯：趙躍翠）

基金項目：浙江省自然科學基金資助項目（LY23H090015）

引用本文：陳越秀，姚媛媛，孫大偉，等.新型抗凝藥Ⅺ因子抑制劑監(jiān)測方法及逆轉(zhuǎn)策略研究進展［J］. 中國全科醫(yī)學，2025，28（3）：379-384. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0046.［www.chinagp.net］

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? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.