中圖分類號 R956；R977.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）02-0203-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.02.12

摘要 目的 評價環(huán)索奈德（CIC）與布地奈德（BUD）用于我國輕中度支氣管哮喘患者維持治療的經(jīng)濟(jì)性。方法 從中國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，以我國一項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)并參考相關(guān)文獻(xiàn)構(gòu)建Markov 模型，模型循環(huán)周期為1 周，研究時限為60 年，年貼現(xiàn)率為5%，以3 倍2023 年我國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）為意愿支付（WTP）閾值，對CIC和BUD用藥方案進(jìn)行成本-效用分析，并進(jìn)行單因素敏感性分析、概率敏感性分析及情境分析。結(jié)果 與BUD方案相比，CIC 方案的增量成本為9 401.67 元，患者可多獲得0.001 3 質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs），增量成本-效果比（ICER）為6 928 868.26 元/QALY，遠(yuǎn)超本研究設(shè)定的WTP 閾值（268 074元/QALY）。單因素敏感性分析顯示，CIC、BUD的用法用量及單價是對ICER影響較大的參數(shù)；概率敏感性分析證實(shí)，基礎(chǔ)分析結(jié)果較為穩(wěn)?。磺榫撤治鼋Y(jié)果顯示，當(dāng)CIC價格降價至159.95 元/瓶時，CIC方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率與BUD方案相當(dāng)。結(jié)論 以3 倍我國人均GDP為WTP閾值，與BUD相比，CIC在當(dāng)前價格下用于我國輕中度哮喘患者維持治療不具有經(jīng)濟(jì)性。

關(guān)鍵詞 環(huán)索奈德；布地奈德；支氣管哮喘；維持治療；成本-效用分析

支氣管哮喘（簡稱“哮喘”）是臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一，以喘息、氣急、胸悶、咳嗽為主要臨床表現(xiàn)[1―2]。2015 年全球疾病負(fù)擔(dān)研究（Global Burden ofDisease，GBD）公布的數(shù)據(jù)顯示，全球哮喘患者達(dá)3.58億，患病率較1990 年增加了12.6%；預(yù)計(jì)到2025 年，哮喘患者人數(shù)將增加至4 億[3]。在我國，哮喘成人發(fā)病率為4.2%，患病人數(shù)達(dá)4 570 萬[4]。盡管75% 以上的哮喘患者為輕度哮喘，但其中30%～40% 都可能發(fā)生嚴(yán)重的哮喘急性發(fā)作[5]。全球哮喘防治創(chuàng)議（Global Initiative forAsthma，GINA）強(qiáng)調(diào)，哮喘的治療目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)哮喘的總體控制，即既要控制當(dāng)前癥狀又要降低未來急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)[6]。目前，我國哮喘的控制情況雖有所進(jìn)步，但仍不夠理想[7]。為有效控制癥狀、降低哮喘患者急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)、減輕患者負(fù)擔(dān)，對輕中度哮喘患者進(jìn)行早期預(yù)防性治療十分必要。

根據(jù)《支氣管哮喘防治指南（2020 年版）》（簡稱“指南”），哮喘控制藥物包括吸入性糖皮質(zhì)激素（inhale corticosteroids，ICSs）、全身性激素、白三烯調(diào)節(jié)劑、長效β2受體激動劑和茶堿、甲磺司特、色甘酸鈉等，其中ICSs 是可長期應(yīng)用且能有效控制哮喘患者氣道炎癥的藥物，包括布地奈德（budesonide，BUD）、環(huán)索奈德（ciclesonide，CIC）、丙酸氟替卡松及二丙酸倍氯米松等[7]。GINA 指出，在發(fā)展中國家，由于ICSs 可及性較差，臨床不得不使用短效β2受體激動劑來控制哮喘，存在一定的安全性風(fēng)險(xiǎn)[8]。筆者通過整理米內(nèi)網(wǎng)2022 年數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，我國ICSs可及性欠佳，其僅占哮喘控制藥物總量的4% 左右，市場覆蓋率仍有待提高。

目前，我國哮喘患者常用的ICSs 除CIC外其余均在2023 年版醫(yī)保目錄中，但僅有BUD和氟替卡松被納入2018 年版《國家基本藥物目錄》，與《WHO基本藥物清單》存在一定的差距。據(jù)統(tǒng)計(jì)，CIC由于暫未被納入醫(yī)保目錄及基本藥物目錄，其在我國的市場占比極低；而國外已有研究表明，CIC能以較低的劑量發(fā)揮與BUD相同的療效，且安全性與依從性較好[9―10]。用于我國上市注冊的CIC 臨床試驗(yàn)（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心藥物臨床試驗(yàn)批件號為2006L01761）是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對照研究，該臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，CIC可有效改善接受維持治療患者的哮喘癥狀并預(yù)防哮喘急性發(fā)作。本研究基于該臨床試驗(yàn)，從中國衛(wèi)生體系的角度，采用成本-效用分析法對CIC 和BUD用于輕中度哮喘患者維持治療的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評價，以期為我國各大藥品目錄的遴選提供參考，為臨床合理使用ICSs 提供更多選擇。

1 資料與方法

1.1 目標(biāo)人群與治療方案

本研究目標(biāo)人群與上述臨床試驗(yàn)的納入人群一致，即12 歲以上符合GINA 診斷標(biāo)準(zhǔn)[第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）測定值占預(yù)計(jì)值的60%～80%]的我國輕中度非急性發(fā)作期哮喘患者。其中，CIC組患者使用環(huán)索奈德吸入氣霧劑（規(guī)格為每瓶100 撳，每撳含CIC 100 μg），每晚吸入2 撳；BUD組患者使用布地奈德吸入氣霧劑[規(guī)格為每瓶200 撳，每撳含BUD（C25H34O6）0.1 mg]，每天早晚各吸入2 撳。兩組患者的療程均為12周。

1.2 研究方法與產(chǎn)出

由于哮喘病程較長、狀態(tài)可劃分，符合Markov 模型的適用條件，因此本研究基于2006L01761 臨床試驗(yàn)，選擇Markov模型模擬哮喘患者的長期成本及健康產(chǎn)出[11]。本研究從中國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，僅考慮直接醫(yī)療成本，健康產(chǎn)出為質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted lifeyears，QALYs），采用《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南（2020）》建議的5% 貼現(xiàn)率對成本和效用進(jìn)行貼現(xiàn)，最終結(jié)果以增量成本- 效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）呈現(xiàn)[11]。本研究以3 倍2023 年我國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP）為意愿支付（willingto-pay，WTP）閾值，即268 074 元/QALY。

1.3 模型結(jié)構(gòu)與參數(shù)來源

關(guān)于Markov 模型的健康狀態(tài)，現(xiàn)有哮喘相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價大多基于疾病嚴(yán)重程度及急性發(fā)作嚴(yán)重程度兩個角度進(jìn)行設(shè)置，本研究采用后者同時結(jié)合相關(guān)防治指南[7]推薦的急性發(fā)作處理方式進(jìn)行模型狀態(tài)設(shè)置，將健康狀態(tài)劃分為無急性發(fā)作、急性發(fā)作后口服糖皮質(zhì)激素（oral corticosteroids，OCSs）處理、急性發(fā)作后急診處理、急性發(fā)作后住院處理以及死亡5 個健康狀態(tài)（圖1）[12―13]。假設(shè)急性發(fā)作分為需OCSs 處理、需急診處理、需住院處理3 個等級，患者在1 個周期內(nèi)不會在這3 個狀態(tài)之間互相轉(zhuǎn)換，且哮喘患者急性發(fā)作的時間最多持續(xù)7 d[13―14]。為模擬哮喘病情發(fā)展及轉(zhuǎn)歸情況，本研究將模型周期設(shè)置為1 周；考慮到哮喘為慢性疾病，臨床難以治愈，同時結(jié)合我國國家衛(wèi)生健康委公布的人均預(yù)期壽命（77.93 歲）和CIC 獲批適應(yīng)證（年齡12 歲及以上的哮喘），本研究以60 年作為基礎(chǔ)分析研究時限，模擬患者終身。

Markov 模型納入的主要參數(shù)見表1。根據(jù)本課題組調(diào)研所得，急性發(fā)作后OCSs 及急診處理的患者死亡率與哮喘關(guān)聯(lián)不大，因而本模型將其設(shè)置為自然死亡率[15]；患者急性發(fā)作后的住院死亡率則來源于文獻(xiàn)[16]。本研究納入的直接醫(yī)療成本包括哮喘維持治療成本及哮喘急性發(fā)作處理成本，假設(shè)哮喘患者慢性持續(xù)期使用ICSs 進(jìn)行維持治療時，成本僅涉及藥品成本；在維持治療過程中，各藥物使用量與治療時間成正比，根據(jù)臨床試驗(yàn)中的用法用量計(jì)算CIC 與BUD維持治療1 周的成本；急性發(fā)作后的OCSs 處理成本為相關(guān)防治指南推薦使用潑尼松龍片的費(fèi)用[7]，醫(yī)院急診處理或住院處理的成本來源于公開發(fā)表的文獻(xiàn)[16―18]。健康效用值參考既往哮喘患者生命質(zhì)量研究及經(jīng)濟(jì)性評價研究文獻(xiàn)確定[13，19]。由于該臨床試驗(yàn)未披露哮喘急性發(fā)作后各處理方式的患者比例，因而本研究參照BUD相關(guān)經(jīng)濟(jì)性評價文獻(xiàn)[20]確定哮喘急性發(fā)作后OCSs、急診及住院處理的患者比例分別為78.4%、15.2% 及6.4%，且假設(shè)CIC 組與之一致[21]，并根據(jù)公式P＝1－e－rt （式中，P為轉(zhuǎn)移概率，r為發(fā)生率，t為時間）把相關(guān)年概率轉(zhuǎn)換為周概率[22]。

1.4 不確定性分析

通過確定型敏感性分析及概率敏感性分析對結(jié)果的不確定性進(jìn)行評價，分別采用單因素敏感性分析法及蒙特卡洛模擬法，其中蒙特卡洛模擬的迭代次數(shù)設(shè)定為1 000。單因素敏感性分析結(jié)果以龍卷風(fēng)圖展示，概率敏感性分析結(jié)果以成本-效果散點(diǎn)圖及成本-效果可接受曲線展示。

考慮到CIC 降價對研究結(jié)果的影響，本研究以CIC降價45% 進(jìn)行情境分析，以每次降價5% 后的價格進(jìn)行蒙特卡洛模擬，并以迭代結(jié)果繪制對應(yīng)價格下兩種治療方案有經(jīng)濟(jì)性的概率曲線圖，分析CIC 降價一定比例后相較于BUD治療輕中度哮喘患者具有經(jīng)濟(jì)性的概率。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

在當(dāng)前價格下，CIC 與BUD 方案的總成本分別為32 616.63、23 214.96 元，患者可獲得的健康產(chǎn)出分別為16.587 9、16.586 6 QALYs。與BUD 方案相比，CIC 方案的ICER 遠(yuǎn)大于WTP 閾值[3 倍我國2023 年人均GDP（268 074 元/QALY）]，即方案不具有經(jīng)濟(jì)性。結(jié)果見表2。

2.2 不確定性分析結(jié)果

2.2.1 單因素敏感性分析結(jié)果

以基礎(chǔ)ICER 為參考值，兩種方案對比的單因素敏感性分析結(jié)果見圖2（限于篇幅，該圖僅展示對結(jié)果影響較大的部分參數(shù)）。由圖2 可見，對結(jié)果影響較大的因素為CIC、BUD的用法用量及單價。

2.2.2 概率敏感性分析結(jié)果

成本-效果散點(diǎn)圖（圖3）顯示，以3 倍2023 年我國人均GDP為WTP閾值時，僅有4 個成本-效果散點(diǎn)分布在WTP 線以下，即在當(dāng)前價格下，與BUD 方案相比，CIC方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率為0.40%。當(dāng)WTP 閾值在0～268 074 元/QALY內(nèi)變化時，CIC 與BUD方案對比的成本-效果可接受曲線（圖4）顯示，在當(dāng)前價格下，CIC方案與BUD相比不具有經(jīng)濟(jì)性。概率敏感性分析結(jié)果與基礎(chǔ)分析結(jié)果一致，表明基礎(chǔ)分析結(jié)果較為穩(wěn)健。

2.2.3 情境分析結(jié)果

當(dāng)CIC 單價下降至159.95 元/瓶時，兩條成本-效果可接受曲線相交，CIC 具有經(jīng)濟(jì)性的概率與BUD相近，兩者的經(jīng)濟(jì)性相當(dāng)。結(jié)果見表3、圖5。

3 討論

根據(jù)Rodríguez-Martínez 等[23]在2013 年發(fā)表的研究結(jié)果，CIC、BUD用于治療發(fā)展中國家持續(xù)性哮喘兒科患者時，兩種方案的年治療成本分別為270.15、309.27 英鎊，健康獲益分別為0.905 1、0.899 9 QALYs，CIC方案的成本更低但效用更高，為絕對優(yōu)勢方案。但由于不同國家的人群分布、疾病情況、醫(yī)療情況及藥品成本等均有所差異，因此國外的經(jīng)濟(jì)性研究結(jié)果無法適用于我國，故有必要開展基于中國人群的相關(guān)經(jīng)濟(jì)性研究。由于CIC 相關(guān)臨床試驗(yàn)開展的時間較早，無法獲得長期隨訪的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本，因此本研究從中國衛(wèi)生體系的角度出發(fā)，通過構(gòu)建哮喘疾病模型模擬輕中度哮喘患者維持治療的轉(zhuǎn)歸，綜合分析得到患者的治療成本和健康產(chǎn)出，以此評估CIC 用于我國輕中度哮喘患者維持治療的經(jīng)濟(jì)性。結(jié)果顯示，與BUD方案相比，CIC 方案的長期健康產(chǎn)出稍高且成本也較高，在當(dāng)前價格下不具有經(jīng)濟(jì)性；敏感性分析結(jié)果與基礎(chǔ)分析一致，表明基礎(chǔ)分析結(jié)果較為穩(wěn)健。情境分析結(jié)果顯示，當(dāng)CIC 降價至159.95元/瓶時，兩種方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率相當(dāng)。進(jìn)一步分析可知，兩種方案健康產(chǎn)出十分接近的原因可能與不同治療方案導(dǎo)致哮喘患者急性發(fā)作后入院、急診或OCSs 處理的概率相差較小，且不同方案處理的概率對結(jié)果的影響不大有關(guān)。單因素敏感性分析也提示，對結(jié)果影響較大的因素為CIC 與BUD的用法用量及單價而非急性發(fā)作后的處理費(fèi)用，臨床應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注藥品成本。

本研究存在的局限性包括：（1）不同治療方案的依從性對哮喘控制情況及哮喘患者的生命質(zhì)量具有一定的影響[24]，但本研究受限于數(shù)據(jù)的可獲得性，未考慮使用兩種方案患者的依從性差異對研究結(jié)果的影響；（2）本研究只納入了直接醫(yī)療成本，而未考慮間接成本，如哮喘患者急性發(fā)作進(jìn)行急診或住院治療而導(dǎo)致的誤工成本等，且急診、住院成本僅來源于文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，而非基于臨床實(shí)踐計(jì)算所得，尚待根據(jù)真實(shí)世界數(shù)據(jù)予以完善；（3）模型所用的效用值來自國外人群，與中國人群可能存在一定的差異。

我國ICSs 的可及性較差，隨著我國藥品價格治理工作的推進(jìn)及國家醫(yī)保談判工作的進(jìn)行，CIC 適當(dāng)降價后用于輕中度哮喘患者的維持治療可能會具有經(jīng)濟(jì)性，此舉將有助于提高ICSs 的可及性，實(shí)現(xiàn)哮喘總體控制的目標(biāo)。

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（收稿日期：2024-05-04 修回日期：2024-12-24）

（編輯：孫冰）