出生后第一周膽汁酸水平與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的關系

［摘 要］目的 探討早產(chǎn)兒出生后第一周膽汁酸水平與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）的關系。方法 選取2018年9月至2022年12月于徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護病房（NICU）住院的早產(chǎn)兒作為研究對象，根據(jù)眼底篩查結果將納入的345例早產(chǎn)兒分為ROP組150例和非ROP組195例，比較兩組早產(chǎn)兒臨床資料的差異性，Logistic回歸分析ROP發(fā)生的危險因素，采用受試者工作特征（ROC）曲線判斷膽汁酸水平對ROP發(fā)生的預測價值。結果 ROP組患兒出生胎齡、出生體重、出生后5min Apgar評分均低于非ROP組，輸注懸浮少白紅細胞≥3次、呼吸機使用時長、禁食時間、靜脈營養(yǎng)時間、出生后第1周最高膽汁酸水平及支氣管肺發(fā)育不良（BPD）、敗血癥、貧血、顱內出血（ICH）發(fā)生率均高于非ROP組，差異有統(tǒng)計學意義（χ²/Z值介于-7.527～35.903之間，P＜0.05）；多因素Logistic回歸分析結果顯示出生胎齡是ROP發(fā)生的獨立保護因素（OR=0.776，95%CI：0.636～0.946，P＜0.05），出生后第一周最高膽汁酸水平是ROP發(fā)生的獨立危險因素（OR=1.099，95%CI：1.048～1.152，P＜0.05）；ROC曲線分析顯示，出生后第一周最高膽汁酸水平預測ROP的曲線下面積（AUC）為0.728（95%CI：0.673～0.783），敏感度為69.30%，特異度為75.40%，截斷值為10.25μmol/L；當?shù)谝恢茏罡吣懼崴健?0.25μmol/L時，ROP發(fā)生風險增加（OR=6.180，P＜0.05）。結論 胎齡較小、出生后第一周高膽汁酸水平可能與ROP發(fā)生風險增高有關。

［關鍵詞］早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變；膽汁酸；早產(chǎn)兒；危險因素

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2025.03.001

［中圖分類號］R174.1""" ［文獻標識碼］A

［文章編號］1673-5293（2025）03-0001-06

Relationship between bile acids level in the first postnatal week and

retinopathy of prematurity in premature infants

TONG Zifan，PANG Yubing，YE Lili，XU Yan

（Department of Neonatology，The Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University，Jiangsu Xuzhou 221002， China）

［Abstract］ Objective To investigate relationship between bile acids level in the first postnatal week and retinopathy of prematurity （ROP） in premature infants. Methods A total of 345 premature infants who hospitalized in Neonatal Intensive Care Unit （NICU） of The Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University from September 2018 to December 2022 were selected as the study subjects，and were divided into ROP group（n=150）and non-ROP group （n=195） according to the result of fundus screening of the premature infants.The differences in clinical data between the two groups was compared.Binary Logistic regression analysis was used to analyze risk factors of ROP.Receiver operating characteristic （ROC） curve was used to judge predictive value of serum bile acids level for ROP. Results The gestational age at birth，birth weight，Apgar scores at postnatal 5 minutes of the premature infants in the ROP group were lower than those in the non-ROP group，however，the proportion of red blood cell transfusion ≥3 times，duration of mechanical ventilation，time of fasting，time of intravenous nutrition，the highest serum bile acids level in the first week after birth，and the incidence rates of bronchopulmonary dysplasia （BPD），sepsis，anemia and intracranial hemorrhage （ICH） in the ROP group were longer and higher than those in the non-ROP group，and the differences were statistically significant （χ²/Z＝-7.527-35.903，all Plt;0.05）.Multivariate Logistic regression analysis showed that the gestational age at birth （OR=0.776，95%CI：0.636-0.946，Plt;0.05） was a protective factor for ROP，and the highest bile acids level in the first postnatal week （OR=1.099，95%CI：1.048-1.152，Plt;0.05） was independent risk factor for ROP.ROC curve analysis showed that area under the curve （AUC） of the highest bile acids level in the first postnatal week for predicting occurrence of ROP was 0.728 （95%CI：0.673-0.783），the sensitivity was 69.3%，the specificity was 75.4%，and the cut-off value was 10.25 μmol/L.When the highest bile acids level in the first postnatal week was ≥10.25μmol/L，the risk of ROP increased （OR=6.180，Plt;0.05）. Conclusion Small gestational age and high bile acids level in the first postnatal week maybe associated with increased risk of ROP in premature infants.

［Key words］ retinopathy of prematurity;bile acids;premature infant;risk factor

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）是由于早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜發(fā)育不成熟、血管異常增殖所致。圍生期醫(yī)學技術的巨大進步，在提高了早產(chǎn)兒存活率的同時，也一定程度上增加了ROP的發(fā)病率。ROP現(xiàn)已成為兒童致盲的首要原因之一^［1］。本病早期多無明顯癥狀，容易被忽視而錯過最佳治療時機，因此盡早識別和干預具有ROP高危因素的患兒將有助于減少不良結局發(fā)生率和改善預后。近期，越來越多的研究聚焦于膽汁酸相關信號分子功能在視網(wǎng)膜疾病中的作用^［2］。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，不同膽汁酸水平與青光眼、糖尿病視網(wǎng)膜病變等眼部疾病相關^［3-4］。ROP與上述疾病同樣存在氧化應激、炎癥反應等相似的病理過程，由此推測早產(chǎn)兒出生后膽汁酸水平可能與ROP的發(fā)生也存在一定聯(lián)系。因此，本研究旨在通過對ROP患兒臨床資料的分析，了解本病發(fā)生的相關危險因素，并分析出生后第一周膽汁酸水平與ROP間的關系，為臨床更好地防治ROP提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1研究對象

選擇2018年9月至2022年12月出生并于出生后24小時內轉入徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護病房（neonatal intensive care unit，NICU）的患兒為研究對象。納入標準：①出生胎齡＜32周或出生體重＜2 000g；②出生后第一周內至少測量過一次膽汁酸水平；③住院期間至少完成一次眼底篩查。排除標準：①未完成眼底篩查病例；②母親妊娠期間患有膽汁淤積及其他各類型肝腎疾??；③出生后存在膽汁淤積；④在檢查中發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜母細胞瘤、先天性青光眼等其他先天性眼病的患兒；⑤存在嚴重先天性畸形或病情危重早期放棄治療；⑥臨床資料不完整者。本研究符合醫(yī)學倫理學要求，獲得徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批（編號：XYFY2023-KL333-01），所有治療和檢查均獲得患者家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1眼底篩查方法

依據(jù)《中國早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南》（2014版），對符合檢查標準的早產(chǎn)兒和低出生體重兒進行眼底檢查。住院期間所有檢查均由同一位經(jīng)驗豐富的眼科醫(yī)師進行，過程中由新生兒科醫(yī)師進行協(xié)助檢查，同時觀察受檢者生命體征以保證安全。

1.2.2復查方法

復查頻率根據(jù)有無視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜血管發(fā)育程度定為1～3周。

1.3數(shù)據(jù)收集

回顧性收集研究對象的臨床資料，包括①一般資料：性別、出生胎齡、出生體重、分娩方式；②圍產(chǎn)期資料：產(chǎn)前激素使用情況、出生后1min和5min Apgar評分、母孕期合并癥（妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病）；③治療情況：呼吸支持方式和呼吸支持時間、禁食時間、靜脈營養(yǎng)時間、肺泡表面活性物質（pulmonary surfactant，PS）的使用、輸注懸浮少白紅細胞≥3次等；④并發(fā)癥：新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）、支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、新生兒敗血癥、貧血、顱內出血（intracranial hemorrhage，ICH）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）、高膽紅素血癥等。

1.4診斷標準與分組

ROP的診斷標準參照2014版《中國早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南》。其他新生兒疾病的診斷參照第5版《實用新生兒學》^［5］。孕母疾病的診斷參考《婦產(chǎn)科學》第9版^［6］。

1.5統(tǒng)計學方法

應用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標準差（x-±s）表示；非正態(tài)分布的定量資料以中位數(shù)及四分位間距M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。定性資料使用例數(shù)（n）和百分比（%）描述，組間比較采用χ2檢驗。采用二分類Logistic回歸模型分析ROP高危因素；通過受試者工作特征（receiver opera-ting characteristic，ROC）曲線獲得出生后第一周最高膽汁酸水平預測ROP發(fā)生的截斷值、敏感度和特異度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1 ROP組與非ROP組臨床資料比較

NICU受檢患兒共623例，眼底篩查陽性181例，檢出陽性率29.1%。臨床資料齊全的病例共424例，母親妊娠期間存在肝腎疾病15例，患兒存在膽汁淤積61例，存在先天性眼病3例。最終納入345例，其中ROP組150例，非ROP組195例。

ROP組患兒出生胎齡、出生體重、出生后5min Apgar評分均低于非ROP組，輸注懸浮少白紅細胞≥3次、呼吸機使用時長、禁食時間、靜脈營養(yǎng)時間、出生后第1周最高膽汁酸水平及BPD、敗血癥、貧血、ICH發(fā)生率均高于非ROP組，差異有統(tǒng)計學意義（χ²/Z值介于-7.527～35.903之間，P＜0.05），其余指標差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2不同膽汁酸水平早產(chǎn)兒的臨床資料分析

根據(jù)出生后第一周最高膽汁酸水平四分位數(shù)分為≤6.75μmol/L（Q1組）、6.76～9.50μmol/L（Q2組）、9.51～15.39μmol/L（Q3組）、≥15.40μmol/L（Q4組）。結果顯示四組出生胎齡、出生體重、孕母妊娠期高血壓疾病發(fā)病率、靜脈營養(yǎng)時間、BPD及ROP發(fā)病率差異有統(tǒng)計學意義，進一步兩兩比較顯示Q4組孕母妊娠期高血壓疾病、BPD及ROP發(fā)病率相對較高（χ²/Z值介于11.684～86.018之間，P＜0.05），見表2。

2.3多因素Logistic回歸分析ROP的危險因素

以是否發(fā)生ROP作為因變量，將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的變量作為自變量，納入多因素Logistic回歸分析模型中。結果顯示出生胎齡是ROP發(fā)生的獨立保護因素（OR=0.776，95%CI：0.636～0.946，P＜0.05），出生后第一周最高膽汁酸水平是ROP發(fā)生的獨立危險因素（OR=1.099，95%CI：1.048～1.152，P＜0.05），見表3。

2.4出生后第一周最高膽汁酸水平對ROP發(fā)生的預測價值

ROC曲線分析顯示，出生后第一周最高膽汁酸水平預測ROP的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.728（95%CI：0.673～0.783），敏感度為69.30%，特異度為75.40%，截斷值為10.25μmol/L，見圖1。

2.5以截斷值為界的第一周最高膽汁酸水平與ROP發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

在校正胎齡、體重等相關因素后，Logistic回歸分析顯示當?shù)谝恢茏罡吣懼崴健?0.25μmol/L時，ROP發(fā)生風險增加（OR=6.180，P＜0.05），見表4。

3討論

3.1 ROP發(fā)生現(xiàn)狀

ROP是早產(chǎn)兒的常見并發(fā)癥之一，主要發(fā)生在小胎齡、低出生體重的新生兒中。世界范圍內因ROP導致的中重度視力喪失和失明比例已分別達到55%和32%^［7］，極其影響患兒的生活質量，給家庭和社會帶來沉重負擔。目前早期進行眼底篩查仍是診斷本病的主要手段。臨床上對可能影響ROP發(fā)生的相關高危因素進行改善和控制后，其發(fā)病率無顯著下降^［8］，因此進一步探明更多疾病相關因素有助于早期識別高?；純杭案纳芌OP的預后。

3.2出生胎齡、體重及用氧對ROP發(fā)生的影響

在不同研究中，影響ROP發(fā)生的高危因素并不完全相同。出生胎齡、出生體重、出生后長時間高氧暴露是公認的ROP主要危險因素。其中低出生胎齡最為重要，且出生孕周作為ROP的主要危險因素其作用強于出生體重^［9］。當早產(chǎn)兒在孕母宮內發(fā)育時間受限制時，低體重可能僅是小胎齡的表現(xiàn)，而非疾病發(fā)生的獨立危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)ROP組出生胎齡、出生體重明顯小于對照組，多因素Logistic回歸中小胎齡與ROP的發(fā)生有關，與之前的研究結果相符。長時間高濃度用氧被認為會增加ROP的發(fā)生風險，且氧療方式與ROP的發(fā)生密切相關^［10］。本次單因素分析亦顯示，有創(chuàng)及無創(chuàng)機械通氣時長在ROP組中明顯增高。而在多因素回歸分析中，氧療相關因素并非最終ROP的獨立影響因素，這可能是因為隨著臨床對高氧危害認知加深及臨床診治技術提高，住院過程中嚴密監(jiān)測血氧飽和度波動，嚴格控制給氧濃度及用氧時間，故吸氧作為ROP的非獨立危險因素之一，其對ROP的影響是可以通過合理用氧而避免的。此外，兩組間比較發(fā)現(xiàn)，ROP組患兒出生后5min Apgar評分更低，輸血頻率更高，合并貧血、敗血癥及ICH概率更高。有研究認為在上述情況下早產(chǎn)兒更容易出現(xiàn)血氧波動，損傷不成熟的視網(wǎng)膜，從而影響ROP的發(fā)生及進展^［11］。而在歐洲進行的一項關于輸血閾值對極低出生體重兒神經(jīng)認知結局的臨床試驗中則認為限制輸血次數(shù)并不能降低ROP的發(fā)生率及2歲時兒童死亡的可能性^［12］，本研究中同樣未發(fā)現(xiàn)貧血及輸血與ROP發(fā)生間的獨立關聯(lián)。

3.3出生后第一周最高膽汁酸水平對ROP發(fā)生的影響

近年來，膽汁酸在視網(wǎng)膜疾病中的作用越來越受關注。研究證實，親水性膽汁酸在成人糖尿病視網(wǎng)膜病變中可通過抑制視網(wǎng)膜炎癥反應對其產(chǎn)生保護作用^［3］，而在原發(fā)性開角型青光眼中，高膽汁酸水平則可以增加氧化應激反應從而誘導視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞凋亡^［4］。本次研究結果顯示，ROP組患兒出生后第一周最高膽汁酸水平高于非ROP組，且Logistic回歸分析顯示出生后第1周最高膽汁酸水平與ROP發(fā)生獨立相關；當出生后第一周最高膽汁酸濃度≥10.25μmol/L時，其發(fā)生ROP的OR值為6.180。ROP的發(fā)生同樣存在炎癥反應、氧化應激等病理生理過程，膽汁酸參與ROP發(fā)生的具體機制可能如下：高濃度膽汁酸可導致氧化應激，繼而誘導視網(wǎng)膜神經(jīng)元細胞死亡^［13］，損傷早產(chǎn)兒不成熟的視網(wǎng)膜；Amaral等在2009年研究發(fā)現(xiàn)疏水性膽汁酸可以通過誘導活性氧的產(chǎn)生或激活促凋亡因子直接作用于線粒體導致細胞凋亡；疏水性膽汁酸也可刺激炎癥因子的產(chǎn)生，加重炎癥反應，最終引起視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生^［13］。值得注意的是，膽汁酸分子所具有疏水和親水的兩種特性在其發(fā)揮生物學作用中至關重要。親水性膽汁酸（例如熊去氧膽酸）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和視網(wǎng)膜疾病可能具有潛在的保護作用^［14-15］。在一項氧誘導視網(wǎng)膜病變小鼠的研究中，發(fā)現(xiàn)親水性膽汁酸可以阻止病理性新生血管的形成，改善血管分布，降低血管內皮生長因子和炎癥因子的表達^［16］，這可能為ROP的臨床防治提供了新思路。當然，不同種類、不同濃度膽汁酸對ROP的影響仍需進行更多基礎實驗和臨床試驗進行驗證。

本次研究以出生后第一周最高膽汁酸水平為中心，對發(fā)生ROP相關危險因素進行了探討，更具有指向性，同時還得到了膽汁酸水平截斷值，對臨床工作有一定指導意義。本研究局限性在于：首先，這是一項單中心回顧性研究，納入樣本數(shù)量不足，盡管進行了多因素分析，但很難控制偏倚和混雜因素，仍需要進行多中心、大樣本研究進一步驗證結果；其次，本研究缺乏對早產(chǎn)兒出生后膽汁酸水平動態(tài)變化的追蹤，未來需深入分析不同時期膽汁酸變化與ROP間的關系。

綜上所述，出生胎齡、出生后第一周最高膽汁酸水平是ROP發(fā)生的影響因素。關注早產(chǎn)兒出生后第一周膽汁酸水平可有助于早期識別ROP高風險患者，從而及時進行ROP篩查和診治，以降低致盲率。

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［專業(yè)責任編輯：艾 婷］

［中文編輯：郭樂倩；英文編輯：楊周岐］