血清bFGF、IFN-γ水平檢測對兒童病毒性腦炎的臨床診斷價值

［摘 要］目的 通過檢測病毒性腦炎患兒血清中堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）、干擾素γ（IFN-γ）水平，分析bFGF、IFN-γ與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系及對兒童病毒性腦炎的診斷效能。方法 選取2019年7月至2020年12月邢臺市人民醫(yī)院兒科收治的病毒性腦炎患兒57例作為病毒組，并根據(jù)嚴(yán)重程度分為輕型（33例，輕病毒組）、中型（15例，中病毒組）、重型（9例，重病毒組），另取正常體檢兒童43例為對照組。通過檢測血清bFGF、IFN-γ水平，分析各組中bFGF、IFN-γ水平差異。Pearson相關(guān)法分析血清bFGF與IFN-γ水平相關(guān)性。受試者工作特征（ROC）曲線分析血清bFGF、IFN-γ對兒童病毒性腦炎的診斷價值。結(jié)果 與對照組相比，病毒組血清bFGF、IFN-γ水平均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值分別為5.700、7.234，P＜0.05）；輕病毒組、中病毒組、重病毒組bFGF、IFN-γ水平依次升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F值分別為9.554、10.967，P＜0.05）；Pearson相關(guān)法分析顯示，病毒組血清bFGF與IFN-γ水平呈正相關(guān)性（r=0.528，P＜0.001）；受試者工作特征（ROC）曲線分析顯示，血清bFGF、IFN-γ水平及二者聯(lián)合診斷病毒性腦炎的曲線下面積（AUC）分別為0.784（95%CI：0.694～0.874）、0.878（95%CI：0.812～0.944）、0.910（95%CI：0.853～0.967）；血清bFGF、IFN-γ水平及二者聯(lián)合檢測病毒性腦炎患兒，與臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)相比Kappa值分別為0.479、0.620、0.609，P＜0.05。結(jié)論 病毒性腦炎患兒血清bFGF、IFN-γ水平升高，bFGF與IFN-γ呈正相關(guān)性，bFGF、IFN-γ聯(lián)合有助于臨床診斷兒童病毒性腦炎。

［關(guān)鍵詞］病毒性腦炎；兒童；堿性成纖維細(xì)胞生長因子；干擾素γ

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2025.03.009

［中圖分類號］R179""" ［文獻(xiàn)標(biāo)識碼］A

［文章編號］1673-5293（2025）03-0060-06

The clinical diagnostic value of serum bFGF and IFN-γ levels in children with viral encephalitis

ZHANG Na¹，LI Jing¹，YAN Xiaojing¹，ZHANG Lan²，LIU Weixiao³

（1.Department of Pediatrics Ⅲ，Xingtai People’s Hospital，Hebei Xingtai 054000，China;2.Department of

Neurology，Xingtai General Hospital of North China Medical and Health Group，Hebei Xingtai 054000，China;

3.Department of Pediatrics，Xingtai People’s Hospital，Hebei Xingtai 054000，China）

［Abstract］ Objective By detecting the levels of basic fibroblast growth factor （bFGF） and interferon-gamma （IFN-γ） in the serum of children with viral encephalitis，this study analyzes the relationship between bFGF，IFN-γ，and the severity of the condition，as well as the diagnostic efficacy of bFGF and IFN-γ for pediatric viral encephalitis. Methods A total of 57 children diagnosed with viral encephalitis and admitted to the Department of Pediatrics，Xingtai People’s Hospital，from July 2019 to December 2020 were enrolled as the viral encephalitis group.Based on disease severity，they were further classified into the mild （33 cases，mild viral group），moderate （15 cases，moderate viral group），and severe （9 cases，severe viral group） subgroups.Additionally，43 healthy children undergoing routine physical examinations were included as the control group.Serum bFGF and IFN-γ levels were measured and compared among groups.The correlation between serum bFGF and IFN-γ levels was analyzed using Pearson correlation analysis.The diagnostic value of serum bFGF and IFN-γ for viral encephalitis was evaluated using receiver operating characteristic （ROC） curve analysis. Results Compared with the control group，serum bFGF and IFN-γ levels were significantly elevated in the viral encephalitis group （t=5.700 and 7.234，respectively，P＜0.05）.Serum bFGF and IFN-γ levels increased progressively from the mild to the moderate and severe viral encephalitis subgroups，with statistically significant differences （F=9.554 and 10.967，respectively，P＜0.05）.Pearson correlation analysis showed a positive correlation between serum bFGF and IFN-γ levels in the viral encephalitis group （r=0.528，P＜0.001）.Receiver operating characteristic （ROC） curve analysis revealed that the area under the curve （AUC） for serum bFGF，IFN-γ，and their combined diagnosis of viral encephalitis were 0.784 （95%CI：0.694-0.874），0.878 （95%CI：0.812-0.944），and 0.910 （95%CI：0.853-0.967），respectively.The Kappa values comparing serum bFGF，IFN-γ，and their combined detection with clinical diagnostic standards were 0.479，0.620，and 0.609，respectively （P＜0.05）. Conclusion Serum bFGF and IFN-γ levels are elevated in children with viral encephalitis，and their levels are positively correlated.The combined detection of bFGF and IFN-γ can aid in the clinical diagnosis of pediatric viral encephalitis.

［Key words］ "viral encephalitis;child;basic fibroblast growth factor;interferon-γ

病毒性腦炎是指各種病毒侵犯腦實(shí)質(zhì)而引起的一組彌漫性炎性綜合征，患兒臨床表現(xiàn)為精神萎靡、發(fā)熱、嘔吐、腹痛等前驅(qū)期癥狀，以及意識障礙、顱內(nèi)壓增高等神經(jīng)精神癥狀^［1］。病毒性腦炎易造成漏診、誤診，若治療不及時，患兒將出現(xiàn)偏癱、持續(xù)性癲癇等后遺癥，甚至危及生命^［2］。故急需篩選能夠用于早期診斷的標(biāo)志物，以彌補(bǔ)臨床診斷的短板。研究顯示，病毒性腦炎的發(fā)病機(jī)制與血-腦屏障（blood-brain barrier，BBB）功能受損及機(jī)體免疫功能密切相關(guān)^［3］。堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）能夠調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、傷口愈合、組織修復(fù)、血管生成等，且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)也有調(diào)控作用^［4］。研究顯示，bFGF可以增加BBB內(nèi)皮細(xì)胞的緊密蛋白（ZO-1和occludin）表達(dá)以維持血管完整性，改善BBB功能^［5］。此外，bFGF還可以抑制炎癥反應(yīng)^［6］。干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）是一種重要的多效細(xì)胞因子，在免疫反應(yīng)中調(diào)節(jié)宿主免疫，同時還是病毒感染引起炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑^［7］。然而，有關(guān)bFGF、IFN-γ與兒童病毒性腦炎的研究較少。本研究通過檢測血清bFGF、IFN-γ水平變化，分析bFGF、IFN-γ對兒童病毒性腦炎的診斷價值，以期為臨床早期診斷提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2019年7月至2020年12月邢臺市人民醫(yī)院兒科收治的病毒性腦炎患兒57例作為病毒組，均符合胡亞美等作者于2005年印發(fā)的書籍《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①急性或亞急性發(fā)作，伴有發(fā)熱、頭痛、嘔吐、神經(jīng)異常等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；②初診患兒，且未使用抗病毒治療；③存在腦實(shí)質(zhì)損害；④腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)均有壓力增高，部分患兒蛋白輕度增高；⑤腦電圖背景活動異常；⑥CT或MRI檢出低密度灶，病歷資料及影像學(xué)資料完整；⑦監(jiān)護(hù)人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有腦出血、腦梗死及腦腫瘤等其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；②合并嚴(yán)重肝腎功能不全；③血液系統(tǒng)疾??；④有其他免疫或感染性疾??；⑤神經(jīng)功能缺損史；⑥有腦外傷史；⑦先天性腦病兒童。

病毒組患兒中男童、女童分別30例、27例，年齡3～14歲，平均年齡（8.56±3.38）歲；入院時病程1～4d，平均（2.65±0.48）d；根據(jù)病情嚴(yán)重程度^［8］分為輕型（33例，輕病毒組）、中型（15例，中病毒組）、重型（9例，重病毒組）。另選取43例體檢健康兒童為對照組，男童、女童分別有22、21例，年齡3～13歲，平均年齡（8.12±2.24）歲。病毒組與對照組性別（χ2=0.021，P=0.884）、年齡（t=0.739，P=0.461）具有可比性。本研究經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)，審批號：臨床審［2019］052。

1.2標(biāo)本采集與檢測

采集患兒入院時空腹外周血10mL，離心后，取上層血清凍存于-80℃。采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）試劑盒檢測血清中bFGF、IFN-γ水平。ELISA試劑盒貨號分別為H039、H025，均購自南京建成生物工程研究所。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 24.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料（性別）以例數(shù)（n）和百分比（%）描述，行χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，病毒組與對照組間比較行t檢驗(yàn)，輕病毒組、中病毒組及重病毒組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較行SNK-q檢驗(yàn)。Pearson相關(guān)法分析病毒組血清bFGF與IFN-γ水平的相關(guān)性。受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析血清bFGF、IFN-γ水平對病毒性腦炎的診斷價值。用Kappa檢驗(yàn)分析bFGF、IFN-γ檢測與臨床診斷結(jié)果的一致性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1病毒組與對照組患兒血清bFGF、IFN-γ水平比較

與對照組相比，病毒組血清bFGF、IFN-γ水平均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值分別為5.700、7.234，P＜0.05），見表1。

2.2病毒組不同疾病嚴(yán)重程度患兒血清bFGF、IFN-γ水平比較

輕病毒組、中病毒組、重病毒組bFGF、IFN-γ水平依次升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F值分別為9.554、10.967，P＜0.05），見表2。

2.3血清bFGF與IFN-γ水平相關(guān)性分析

相關(guān)性分析顯示，病毒組血清bFGF與IFN-γ水平呈正相關(guān)性（r=0.528，P＜0.001），見圖1。

2.4血清bFGF、IFN-γ水平診斷病毒性腦炎的效能

ROC曲線分析顯示，血清bFGF水平診斷病毒性腦炎的截?cái)嘀禐?.62pg/mL，曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.784（95%CI：0.694～0.874）；IFN-γ診斷病毒性腦炎的曲線下面積為0.878（95%CI：0.812～0.944），截?cái)嘀禐?8.38pg/mL；bFGF聯(lián)合IFN-γ診斷的曲線下面積為0.910（95%CI：0.853～0.967），見圖2、表3。

2.5血清bFGF、IFN-γ檢測與臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的比較

血清bFGF檢測出病毒性腦炎患兒51例，與臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)相比Kappa=0.479，P＜0.05；血清IFN-γ檢測出病毒性腦炎患兒50例，與臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)相比Kappa=0.620，P＜0.05；二者聯(lián)合篩出病毒性腦炎患兒60例，與臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)相比Kappa=0.609，P＜0.001，見表4。

3討論

病毒性腦炎是小兒常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，病情進(jìn)展迅速，早期治療可提高康復(fù)效果，若治療不及時，患兒會出現(xiàn)偏癱、繼發(fā)性癲癇、智力低下等后遺癥^［9］。一項(xiàng)有關(guān)中國兒童病毒性腦炎和腦膜炎的研究顯示，導(dǎo)致中國兒童病毒性腦炎和腦膜炎的主要病原體是人腸道病毒，而確診病毒性腦炎后患兒后遺癥的發(fā)生率為7.50%^［10］。早期評估以臨床病理、影像學(xué)檢查及病毒學(xué)檢查為主，但均存在局限性^［11］。以往研究顯示，病毒侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞表面的病原體識別受體會識別病毒表達(dá)的病原體相關(guān)分子模式，激活干擾素調(diào)節(jié)因子和核轉(zhuǎn)錄因子等通路，從而招募外周免疫細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，同時免疫細(xì)胞又會大量分泌特異性抗體、趨化因子、細(xì)胞因子參與抗病毒免疫應(yīng)答^［12-13］。因而，急需篩選早期診斷標(biāo)志物，以便臨床及時診斷，盡早治療從而降低死亡率和后遺癥發(fā)生率。

3.1血清bFGF水平檢測對兒童病毒性腦炎的臨床診斷價值

bFGF由146個氨基酸組成，已證實(shí)與傷口愈合、骨再生、急性缺血、心肌梗死、糖尿病等有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，bFGF能夠在疾病狀態(tài)下維持BBB的完整性，同時還通過調(diào)控緊密連接蛋白等相關(guān)蛋白表達(dá)，抑制腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性降低，減少細(xì)胞凋亡^{［5，14］}。近期有學(xué)者在單純皰疹病毒6型（human herpers viruses，HHV-6B）感染的腦炎患者腦脊液中檢測到bFGF水平升高，并認(rèn)為腦脊液中bFGF有作為診斷HHV-6B腦炎生物標(biāo)志物的潛能^［15］。本研究結(jié)果顯示，病毒組患兒血清bFGF水平升高，這與Tamai等^［15］研究一致，說明bFGF與病毒性腦炎密切相關(guān)，其可以作為病毒性腦炎的早期診斷指標(biāo)。據(jù)報(bào)道，血清bFGF水平變化與慢性粒細(xì)胞白血病病情演變密切相關(guān)，并認(rèn)為檢測bFGF水平變化能夠用于評估病情嚴(yán)重程度^［16］。本研究中輕、中、重病毒組中bFGF水平依次升高，提示bFGF異常表達(dá)與兒童病毒性腦炎病情嚴(yán)重程度有關(guān)，病情越嚴(yán)重，bFGF水平越高。此外，bFGF還具有抗炎作用。Chen等^［6］研究顯示，bFGF在糖尿病中通過維持S-亞硝基化穩(wěn)態(tài)和抑制糖尿病引發(fā)的早期過度慢性炎癥反應(yīng)來發(fā)揮其內(nèi)皮保護(hù)作用。以上研究提示，bFGF可能一方面通過調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白表達(dá)以維持BBB穩(wěn)態(tài)，阻止病原體侵襲，另一方通過介導(dǎo)炎癥信號通路來發(fā)揮抗炎作用，從而抑制病毒性腦炎發(fā)展。ROC顯示，bFGF診斷病毒性腦炎曲線下面積為0.784（95%CI：0.694～0.874），特異性為76.74%，敏感度為71.93%，準(zhǔn)確率為74.00%，與臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)一致性較好，提示bFGF對病毒性腦炎有一定診斷價值，但為了提高敏感度、特異性，需要與其他指標(biāo)聯(lián)合檢測。

3.2血清IFN-γ水平檢測對兒童病毒性腦炎的臨床診斷價值

IFN-γ可由免疫細(xì)胞Th1細(xì)胞、CD8⁺T細(xì)胞釋放，是機(jī)體免疫反應(yīng)中尤為關(guān)鍵的細(xì)胞因子，在腦膜炎等疾病中發(fā)揮抗性作用。研究顯示，IFN-γ可根據(jù)病毒種類，有選擇性的抑制病毒復(fù)制；還可以促使CD8⁺T細(xì)胞轉(zhuǎn)移至病毒已感染的部位并輔助CD8⁺T細(xì)胞清除病毒^［13］。本研究結(jié)果顯示，病毒性腦炎患兒血清IFN-γ水平升高，與沈開慧等^［17］研究一致，提示IFN-γ與病毒性腦炎發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Ramakrishna等^［7］的研究發(fā)現(xiàn)，IFN-γ在人類單純皰疹病毒感染的小鼠中高表達(dá)，并且能夠通過抑制粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF）信號，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，在病毒誘導(dǎo)的腦炎中發(fā)揮抗炎作用。結(jié)合以上研究推測，IFN-γ可能與病毒性腦炎的抗病毒過程有關(guān)，各種病毒侵犯腦實(shí)質(zhì)后導(dǎo)致患兒BBB受損，引起免疫功能紊亂，而這時IFN-γ表達(dá)增加，輔助免疫細(xì)胞清除病毒，同時維持BBB功能完整性，IFN-γ有望成為臨床治療病毒性腦炎的靶點(diǎn)。有關(guān)肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）的研究顯示，重癥MPP患兒肺泡灌洗液中IFN-γ水平明顯高于輕癥MPP患兒，而輕癥患兒IFN-γ水平又高于對照患兒，說明IFN-γ與MPP病情密切相關(guān)^［18］。本研究進(jìn)一步分析了不同病情嚴(yán)重程度患兒血清IFN-γ水平變化，發(fā)現(xiàn)輕病毒組IFN-γ水平高于中、重病毒組，中病毒組IFN-γ水平高于重病毒組，提示IFN-γ異常表達(dá)與病毒性腦炎病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，可能是由于病情加重，導(dǎo)致患者體內(nèi)IFN-γ表達(dá)增加，從而積極參與抗病毒感染過程。另有研究顯示，IFN-γ、TNF-α、PCT和CRP的聯(lián)合檢測有助于臨床診斷細(xì)菌性腦膜炎^［19］。腦脊液IFN-γ診斷結(jié)核性腦膜炎的曲線下面積為0.827^［20］。故而本研究采用ROC明確血清IFN-γ診斷病毒性腦炎的效能，結(jié)果顯示曲線下面積為0.878（95%CI：0.812～0.944），特異性為86.05%，敏感度為77.19%，準(zhǔn)確率為81.00%，與臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)相比Kappa值為0.620，說明IFN-γ檢測結(jié)果與臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的一致性較好，IFN-γ有作為臨床診斷病毒性腦炎標(biāo)志物的潛能。

3.3血清bFGF、IFN-γ聯(lián)合檢測對兒童病毒性腦炎的臨床診斷價值

Pearson結(jié)果顯示，bFGF與IFN-γ呈正相關(guān)性，說明兩者可能在調(diào)控病毒性腦炎中存在相互作用，然而其中的具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。為了提高bFGF、IFN-γ診斷病毒性腦炎效能，將其聯(lián)合后，曲線下面積為0.910（95%CI：0.853～0.967），敏感度為85.96%，準(zhǔn)確率為81.00%，優(yōu)于bFGF、IFN-γ單獨(dú)檢測結(jié)果，說明bFGF與IFN-γ聯(lián)合可用于臨床兒童病毒性腦炎診斷標(biāo)志物。同時，二者聯(lián)合檢測與臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的一致性比較顯示，Kappa值為0.609，說明一致性較高，可以將二者聯(lián)合診斷病毒性腦炎，從而提高準(zhǔn)確率，降低漏診、誤診率。

綜上所述，病毒性腦炎患兒血清bFGF、IFN-γ水平均升高，bFGF與IFN-γ呈正相關(guān)，bFGF、IFN-γ聯(lián)合對病毒性腦炎有較高的診斷效能，該結(jié)果有助于臨床兒童病毒性腦炎的診斷。然而，本研究納入的樣本量有限，將bFGF、IFN-γ作為臨床診斷輔助指標(biāo)尚需擴(kuò)大樣本繼續(xù)探究；同時bFGF、IFN-γ參與病毒性腦炎具體調(diào)控機(jī)制仍需通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)等明確。

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［專業(yè)責(zé)任編輯：艾 婷］

［中文編輯：郭樂倩；英文編輯：方 柳］