徐瑞華，駱卉妍

（華南腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，廣州市 510060）

結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，全球每年約有120萬例新增患者[1]。盡管有40%～50%的結(jié)直腸癌患者可通過手術(shù)治愈，但其余的患者會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)并最終死于該病。近40年來，結(jié)直腸癌化療一直以氟尿嘧啶（5-FU）類藥為主，近年新化療藥物的出現(xiàn)，特別是奧沙利鉑和伊立替康等，無論是單用還是與5-FU為基礎(chǔ)的方案聯(lián)用，都顯著提高了結(jié)直腸癌特別是晚期患者的有效率。為了改善轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者一線和二線化療的療效，研究者在現(xiàn)有的化療基礎(chǔ)上聯(lián)合一些新的針對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展分子途徑的靶向治療藥物。迄今為止，共有2類針對(duì)不同靶點(diǎn)的靶向藥物被美國食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)應(yīng)用。第1類是抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的單克隆抗體，代表藥物是貝伐單抗（Bevacizumab，商品名：Avastin）；第2類是抗表皮生長因子（EGF）受體（EGFR）的單克隆抗體，代表藥物有2種，一種是西妥昔單抗（Cetuximab，商品名：Erbitux），另一種是帕尼單抗（Panitumumab，商品名：Vectibix）。此外，還有其它一些新靶點(diǎn)藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)階段。本文擬就其臨床研究進(jìn)展作一綜述。

1 VEGF及其受體（VEGFR）

腫瘤血管的發(fā)生，即新生血管形成的過程，被認(rèn)為是腫瘤生長的關(guān)鍵因素，其不僅為腫瘤提供營養(yǎng)和氧氣，更是腫瘤細(xì)胞進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)和轉(zhuǎn)移的的通路。VEGF是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)大、專一的刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增生的因子，在大多數(shù)腫瘤中起正調(diào)節(jié)作用，包括結(jié)直腸癌[2]。研究[3]表明，VEGF與腫瘤侵襲性、微血管密度增加、疾病轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)及預(yù)后不良有密切關(guān)系。VEGF參與調(diào)節(jié)的腫瘤血管新生對(duì)于腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移都是必需的，抑制這個(gè)過程就可抑制腫瘤的生長。基于以上研究以及在正常組織表達(dá)低水平，VEGF成為抗腫瘤治療的一個(gè)獨(dú)特新靶點(diǎn)。

貝伐單抗是一種針對(duì)VEGF的149-KD的重組人單克隆IgG1抗體，已被美國FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線和二線治療。它能選擇性地抑制VEGF，從而阻止VEGF與VEGFR-1、VEGFR-2受體結(jié)合而激活，抑制血管形成。理論上，貝伐單抗單藥可減少腫瘤血管的密度而具備抗腫瘤活性，但實(shí)際在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，單用貝伐單抗有效率較低，而當(dāng)聯(lián)合常規(guī)化療時(shí)能明顯增加化療效果。由此提示，貝伐單抗可能是通過破壞腫瘤的脈管系統(tǒng)，使殘留的血管結(jié)構(gòu)更合理，扭曲更少，從而改善腫瘤的血流，提高氧含量，使化療藥物更好、更直接地進(jìn)入腫瘤。

基于臨床前研究結(jié)果，Kabbinavar F等[4]進(jìn)行了1項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，比較貝伐單抗+5-FU/亞葉酸鈣（LV）和單用5-FU/LV用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。結(jié)果顯示，低劑量（5 mg·kg－1）組和高劑量（10 mg·kg－1）組貝伐單抗+5-FU/LV均比單用5-FU/LV有效率高，進(jìn)展時(shí)間（TTP）更長，中位生存期（OS）更長，且低劑量組高于高劑量組。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，盡管接受貝伐單抗治療的患者發(fā)生出血、高血壓及血栓形成的可能性要高于單用化療的患者，但其加入化療還是有良好的耐受性。

Hurwitz H等[5]隨后進(jìn)行了1項(xiàng)隨機(jī)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，將900例患者隨機(jī)分為伊立替康、5-FU、LV（IFL）方案+貝伐單抗組與IFL+安慰劑組，結(jié)果2組有效率分別為45%、35%，有效持續(xù)時(shí)間分別為10.4、7.1個(gè)月，無進(jìn)展生存期（PFS）分別為10.6、6.2個(gè)月，OS分別為20.3、15.6個(gè)月。不良反應(yīng)Ⅲ～Ⅳ度的出血分別為3.1%、2.5%，血栓栓塞分別為19.3%、16.1%，三度蛋白尿均為0.8%，三度高血壓分別為10.9%、2.3%。結(jié)果顯示，貝伐單抗聯(lián)合IFL方案用于一線治療晚期結(jié)直腸癌能延長總生存率和無瘤生存率，提高客觀有效率和緩解時(shí)間?；谶@一研究，2004年美國FDA正式批準(zhǔn)貝伐單抗上市，用于一線治療晚期結(jié)直腸癌；2005年，歐洲藥物管理局（EMEA）也批準(zhǔn)了貝伐單抗聯(lián)合伊立替康為主的化療方案用于一線治療晚期結(jié)直腸癌。

Fuchs CS等研究[6]發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗聯(lián)合伊立替康與5-FU持續(xù)靜脈滴注（FOLFIRI）方案要優(yōu)于改良的IFL方案。這項(xiàng)隨機(jī)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)分2個(gè)階段，階段一隨機(jī)比較FOLFIRI方案（A組）、改良的IFL方案（B組）和CAPIRI（希羅達(dá)/伊立替康）方案（C組）。2004年，方案進(jìn)行了修正，增加了評(píng)估貝伐單抗聯(lián)合A、B組化療的作用，并且因?yàn)镃組方案的毒性停止了C組治療，此為階段二。階段一的結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFIRI方案要優(yōu)于其他2個(gè)方案（3組PFS分別為7.6、5.9、5.8個(gè)月，OS分別為23.1、17.6、18.9個(gè)月）。而階段二的結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFIRI聯(lián)合貝伐單抗方案的OS明顯優(yōu)于改良的IFL方案聯(lián)合貝伐單抗方案。

NO16966[7]是一項(xiàng)研究貝伐單抗聯(lián)合以奧沙利鉑為主的化療方案的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，對(duì)比FOLFOX4或XELOX方案聯(lián)合貝伐單抗或安慰劑作為一線方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。結(jié)果顯示，化療聯(lián)合貝伐單抗組的PFS優(yōu)于化療組，而有效率和OS無明顯優(yōu)勢(shì)。由于在該試驗(yàn)中，＞50%的患者在疾病進(jìn)展前就停止了治療，所以研究者推論，延長貝伐單抗的用藥時(shí)間至疾病進(jìn)展有可能獲得最大的臨床效益。由此提示，貝伐單抗聯(lián)合包含伊立替康方案的臨床獲益要優(yōu)于聯(lián)合包含奧沙利鉑的方案。

在臨床研究中，貝伐單抗最常見的毒副作用是高血壓，發(fā)生率約25%的患者中，近10%需進(jìn)行藥物治療；其他一些更嚴(yán)重但發(fā)生率較低的并發(fā)癥包括胃腸道穿孔、傷口愈合延遲、血栓事件等。2項(xiàng)大型的Ⅳ期臨床試驗(yàn)BEAT[8]和BRiTE[9]研究，評(píng)估了不同地區(qū)的患者接受貝伐單抗聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌患者的毒副反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果毒副反應(yīng)的發(fā)生率與上述臨床試驗(yàn)的發(fā)生率相當(dāng)。

2 EGFR

EGFR是屬于酪氨酸激酶生長因子受體家族的一種跨膜蛋白，與一系列復(fù)雜、重要的生物進(jìn)程如細(xì)胞增殖、遷移、浸潤、血管發(fā)生和凋亡有關(guān)。EGFR表達(dá)在70%的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者中可檢測(cè)到，EGFR或其配體表達(dá)增加與預(yù)后差亦有關(guān)[10]。EGFR與其相應(yīng)配體結(jié)合后，受體的TPK被激活，TPK在細(xì)胞內(nèi)激活信號(hào)傳遞系統(tǒng)，刺激細(xì)胞生長與增殖。目前研究較為明確的主要有2條途徑：一條是“Ras→Raf→MAPK”途徑，另一條是“PI3K→PKC→IKK”途徑，而K-ras基因在其中扮演著重要角色。

西妥昔單抗是一種人鼠嵌合的單克隆抗體，可高選擇性地與EGFR結(jié)合從而抑制EGFR介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。帕尼單抗是一種全人源化的單克隆抗體，也是針對(duì)EGFR靶點(diǎn)的藥物。這2種抗EGFR的靶點(diǎn)藥物都作用于EGFR及其下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可通過其促進(jìn)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡、抑制血管生成和轉(zhuǎn)移等起到抗腫瘤作用。

最初的研究認(rèn)為，接受EGFR單克隆抗體治療的應(yīng)是免疫組化檢測(cè)EGFR表達(dá)為陽性的結(jié)直腸癌患者，但結(jié)果未能證實(shí)EGFR的表達(dá)與治療效果有關(guān)。而近期的研究越來越清楚地證實(shí)，腫瘤細(xì)胞中的K-ras基因是否有突變與西妥昔單抗和帕尼單抗的療效有明確的關(guān)系。目前，K-ras基因的突變檢測(cè)已成為一個(gè)更好的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。研究[11]顯示，K-ras基因的突變發(fā)生在約30%～50%的結(jié)直腸癌患者中。近年幾項(xiàng)大型的回顧性分析結(jié)果[12～14]顯示，K-ras基因突變者對(duì)以西妥昔單抗或帕尼單抗為基礎(chǔ)的治療無效。

2.1 西妥昔單抗

西妥昔單抗于2004年被美國FDA和EMEA批準(zhǔn)聯(lián)合伊立替康治療EGFR表達(dá)而伊立替康耐藥的轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者。2007年，美國FDA批準(zhǔn)西妥昔單抗單藥用于伊立替康或奧沙利鉑治療失敗的EGFR表達(dá)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

早年的研究顯示，西妥昔單抗可增加以伊立替康為基礎(chǔ)的化療的治療效果。Saltz L[15]等進(jìn)行了1項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康（CPT-11）用于5-FU和CPT-11治療失敗的表達(dá)EGFR的難治性結(jié)直腸癌患者。120例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者加用西妥昔單抗治療，而CPT-11仍用原劑量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療有效率和病情穩(wěn)定率明顯提高，分別達(dá)22.5%、26.7%，OS為6.4個(gè)月。這些患者中，大部分（72%）EGFR呈陽性。不良反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、毛囊炎、腹瀉、乏力和皮疹。結(jié)果表明，西妥昔單抗能克服CPT-11的抗藥性。

Sobrero AF等[16]研究證實(shí)，聯(lián)合西妥昔單抗和伊立替康作為二線治療，可延長一線使用奧沙利鉑和5-FU化療失敗的EGFR表達(dá)陽性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存時(shí)間。該項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)共納入1298例患者，隨機(jī)接受西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康或伊立替康單藥化療。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的有效率和PFS均明顯優(yōu)于單藥組，但總生存時(shí)間兩者無明顯差異。

西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康在挽救治療的價(jià)值已被證實(shí)[17]。隨后，Bokemeyer C等[18]開始探討西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康和5-FU持續(xù)靜脈滴注方案在晚期結(jié)直腸癌一線治療中的作用。結(jié)果顯示，總有效率為67%，中位TTP為9.9個(gè)月，最常見的3/4度毒副反應(yīng)為皮疹（38%）和腹瀉（29%）。

另一項(xiàng)隨機(jī)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[19]，研究西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX方案在晚期結(jié)直腸癌一線治療中的作用。將入組的344例初治的晚期結(jié)直腸癌患者隨機(jī)分為FOLFOX組和FOLFOX+西妥昔單抗組，主要研究目的為其總有效率。其中，233例患者進(jìn)行了評(píng)估K-ras基因突變預(yù)測(cè)治療療效的亞組分析。盡管總有效率西妥昔單抗治療組要高于對(duì)照組（52%vs.36%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。42%的患者檢測(cè)到K-ras突變，對(duì)于K-ras突變的患者，聯(lián)合西妥昔單抗組的有效率要劣于非聯(lián)合組，PFS也縮短。由此提示，K-ras基因突變的結(jié)直腸癌患者不適合接受西妥昔單抗治療。此外，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4方案作為結(jié)直腸癌的術(shù)后輔助治療的隨機(jī)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)在美國和歐洲也正在進(jìn)行當(dāng)中。這些研究將為我們提供更多關(guān)于西妥昔單抗治療結(jié)直腸癌的信息。

2.2 帕尼單抗

帕尼單抗是一種完全人源化的單克隆抗體，與EGFR有高親和力，能阻滯EGF和TGF-α與EGFR的結(jié)合，抑制EGFR磷酸化下調(diào)細(xì)胞表面受體的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖?；?項(xiàng)隨機(jī)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[20]結(jié)果，帕尼單抗已于2006年被批準(zhǔn)單藥用于EGFR表達(dá)陽性，5-FU、伊立替康、奧沙利鉑治療失敗后的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。

這項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)[20]，共納入463例伊替立康或奧沙利鉑聯(lián)合5-FU治療失敗的結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)接受帕尼單抗或最佳支持治療（BSC）治療。中位隨訪35周，2組的總生存時(shí)間相似，但帕尼單抗治療組患者PFS延長（8周vs.7.3周），且疾病進(jìn)展率降低約46%（P＜0.001）。帕尼單抗治療組的毒副反應(yīng)可耐受，最常見的毒副反應(yīng)為皮膚毒性?；仡櫺苑治鲲@示，K-ras基因?yàn)橐吧偷幕颊逷FS明顯優(yōu)于K-ras基因突變型患者（12.3周vs.7.4周，P＜0.001）。研究者提示，接受帕尼單抗，必須檢測(cè)K-ras基因是否有突變。

2項(xiàng)大型的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)于已多次應(yīng)用5-FU、奧沙利鉑、伊立替康治療失敗的患者，單獨(dú)應(yīng)用西妥昔單抗或帕尼單抗治療的效果與BSC相比有一定優(yōu)勢(shì)，2藥獲得的有效率分別為8%[20]、10%[13]，而PFS有明顯的改善，其HR分別為0.64（95%CI，0.57～0.80）和0.54（95%CI，0.44～0.66）?？偵媛试谖魍孜魡慰沟难芯恐锌煽吹絻?yōu)勢(shì)（OS西妥昔單抗組6.1個(gè)月，BSC組4.6個(gè)月），而在帕尼單抗的研究中沒有看到總生存率的改善。研究還對(duì)參加臨床試驗(yàn)的腫瘤樣本進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)K-ras基因檢測(cè)為野生型的這部分患者接受西妥昔單抗或帕尼單抗治療，有效率和總生存率獲益更明顯。最常見的副作用包括痤瘡樣皮疹、腹瀉、低鎂血癥。

2.3 貝伐單抗聯(lián)合西妥昔單抗或帕尼單抗與化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

隨著貝伐單抗和西妥昔單抗在結(jié)直腸癌治療中的成功，研究者開始著手研究2種靶向藥物聯(lián)用能否進(jìn)一步改善治療效果。Tyagi P等[21]首先開始進(jìn)行試驗(yàn)，目的是研究2種抗體聯(lián)用的可行性及療效。將伊立替康治療失敗的患者隨機(jī)分為貝伐單抗+西妥昔單抗組和貝伐單抗+西妥昔單抗+伊立替康組。結(jié)果證實(shí)，貝伐單抗與西妥昔單抗聯(lián)用是可行的，且與另一組研究結(jié)果相比，加入貝伐單抗能顯著延長中位TTP。研究中未觀察到疊加的或額外的毒副反應(yīng)發(fā)生。

隨后的2項(xiàng)臨床試驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)，同時(shí)接受2種單克隆抗體治療可增加毒性且降低療效。試驗(yàn)中，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸患者一線治療隨機(jī)接受卡培他濱/奧沙利鉑（CAPOX）/貝伐單抗或在該基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗。共納入730例患者，除西妥昔單抗引起的皮膚反應(yīng)外，接受西妥昔單抗組與無西妥昔單抗組的3/4度毒副反應(yīng)相似，總有效率也接近，而PFS接受西妥昔單抗組則明顯縮短。令人驚訝的是，在該研究中，K-ras基因突變的狀況對(duì)西妥昔單抗的療效并無影響[14]。另一項(xiàng)Ⅲ期PACCE臨床試驗(yàn)研究了在奧沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合貝伐單抗的治療基礎(chǔ)上，加或不加帕尼單抗一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。該試驗(yàn)在中期結(jié)果分析顯示，聯(lián)合帕尼單抗可縮短PFS并增加毒副反應(yīng)，因此停止了帕尼單抗給藥。由此提示，貝伐單抗和EGFR抑制劑之間可能存在負(fù)向作用，不適合聯(lián)用。

3 其它靶向治療藥

3.1 瓦他拉尼（Vatalanib）

瓦他拉尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，主要作用在于抑制VEGFR-1和VEGFR-2，對(duì)VEGFR-3、c-kit和PDGFR-β也有抑制作用。通過在受體的酪氨酸激酶水平抑制VEGF，瓦他拉尼可中斷下游的VEGF的激活途徑。瓦他拉尼與化療聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床研究獲得了較好的有效性和穩(wěn)定性，2項(xiàng)大型的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在開展。CONFIRM-1[22]評(píng)價(jià)FOLFOX4聯(lián)合瓦他拉尼（每日1250 mg）對(duì)比FOLFOX4加安慰劑一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效。初步分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PTK/ZK可改善疾病無TTP，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。瓦他拉尼的不良事件與其它VEGF抑制劑相似，但與安慰劑比較并沒增加出血和腸穿孔。CONFIRM-2研究瓦他拉尼聯(lián)合FOLFOX4對(duì)比FOLFOX4加安慰劑二線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效，中期分析結(jié)果顯示，瓦他拉尼聯(lián)合FOLFOX4方案可顯著改善PFS，且血清乳酸脫氫酶（LDH）增高的患者有效率增高更明顯[23]。

3.2 西地尼布（Cediranib）

西地尼布是一種口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要作用于VEGFR-1、-2、-3 和c-kit。研究[24]顯示，F(xiàn)OLFOX聯(lián)合西地尼布（20 mg或30 mg）作為二線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療效果，與FOLFOX聯(lián)合貝伐單抗相似，OS分別為5.8、7.2個(gè)月，貝伐單抗的PFS時(shí)間為7.8個(gè)月。

3.3 阿柏西普（Aflibercept）

阿柏西普是一種VEGFR-1、VEGFR-2，胞外域和人IgG的Fc段上的重組融合蛋白。臨床試驗(yàn)[25]表明，阿柏西普應(yīng)用于既往貝伐單抗治療失敗的患者顯示出很好的耐受性，疾病控制率達(dá)30%，PFS為4個(gè)月。1項(xiàng)研究阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI方案作為二線方案治療奧沙利鉑治療失敗患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中。

3.4 Brivanib

Brivanib是一種雙重激酶抑制劑，主要作用于VEGFR-2和FGF受體。與西妥昔單抗聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，可顯示出很好的療效[26]。1項(xiàng)探討西妥昔單抗加或不加Brivanib治療既往治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中。

3.5 帕妥珠單抗（Pertuzumab）

帕妥珠單抗是一個(gè)針對(duì)HER-2二聚體結(jié)構(gòu)域內(nèi)抗原表位的重組人源化抗體，屬于一類被稱為HER-2二聚體抑制劑的新藥[27]。其對(duì)于結(jié)腸癌的療效正在通過1項(xiàng)進(jìn)行中的聯(lián)合西妥昔單抗的Ⅱ期臨床試驗(yàn)加以評(píng)價(jià)。

3.6 Enzastaurin

Enzastaurin是一種有效的選擇性酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制EGFR和VEGFRs信號(hào)通路下游的2個(gè)位點(diǎn)：蛋白激酶C（PKC）和Akt的活化。在一項(xiàng)聯(lián)合貝伐單抗的研究中，未觀察到嚴(yán)重的不良毒性。而另一項(xiàng)比較Enzastaurin、貝伐單抗和5-FU的Ⅱ期臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行中。

3.7 依維莫司（Everolimus）

依維莫司是一種哺乳動(dòng)物Rapamycin（mTOR）信號(hào)通路的抑制劑，該信號(hào)通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長中起著關(guān)鍵作用。已被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性腎癌的治療。該藥聯(lián)合5-FU用于化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療已觀察到初步的效果，相關(guān)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳叭栽谶M(jìn)行中。

4 結(jié)語

靶向治療大大擴(kuò)展了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療選擇，可延長患者疾病無TTP及總生存時(shí)間，結(jié)果優(yōu)于最佳化療，且無論是單用還是與化療聯(lián)合，均有很好的耐受性。其雖然顯示了一定的治療效果，但如何將其與傳統(tǒng)治療相結(jié)合，進(jìn)行個(gè)體化用藥以及如何降低耐藥發(fā)生率等問題仍亟待解決。目前，隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展和基因工程技術(shù)的完善，對(duì)于腫瘤的靶向治療提出了基因靶向治療的新概念。將靶向治療技術(shù)和腫瘤的基因治療研究相結(jié)合，相信這一技術(shù)的應(yīng)用必將對(duì)腫瘤的治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

[1]Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer statistics，2009[J].CA Cancer J Clin，2009，59（4）：225.

[2]Ferrara N，Davis-Smyth T.The biology of vascular endothelial growth factor[J].Endocr Rev，1997，18（1）：4.

[3]Choi HJ，Hyun MS，Jung GJ，et al.Tumor angiogenesis as a prognostic predictor in colorectal carcinoma with special reference to mode of metastasis and recurrence[J].Oncology，1998，55（6）：575.

[4]Kabbinavar F，Hurwitz H，F(xiàn)ehrenbacher L，et al.PhaseⅡrandomized trial comparing Bevacizumab plus fluorouracil（FU）/leucovorin（LV）with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2003，21（1）：60.

[5]Hurwitz H，F(xiàn)ehrenbacher L，Novotny W，et al.Bevacizumab plus irinotecan，fluorouracil，and leucovorin for metastatic colorectal cancer[J].N Engl J Med，2004，350（23）：2335.

[6]Fuchs CS，Marshal J，Mitchell E，et al.Randomized，controlled trial of irinotecan plus infusional，bolus，or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer：Results from the BICC-C study[J].J Clin Oncol，2007，25（18）：4779.

[7]Saltz LB，Clarke S，Díaz-Rubio E，et al.Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer：a randomized phase Ⅲ study[J].J Clin Oncol，2008，26（12）：2013.

[8]Van Cutsem E，Rivera F，Berry S，et al.Safety and efficacy of firstline bevacizumab with FOLFOX，XELOX，F(xiàn)OLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer：the BEAT study[J].Ann Oncol，2009，20（11）：1842.

[9]Grothey A，Sugrue MM，Purdie DM，et al.Bevacizumab beyond first progression is associated with prolonged overall survival in metastatic colorectal cancer：results from a large observational cohort study（BRiTE）[J].J Clin Oncol，2008，26（33）：5326.

[10]Nicholson RI，Gee JM，Harper ME.EGFR and cancer prognosis[J].Eur J Cancer，2001，37（1）：9.

[11]Amado RG，Wolf M，Peeters M，et al.Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2008，26（10）：1626.

[12]Karapetis CS，Khambata-Ford S，Jonker DJ，et al.K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer[J].N Engl J Med，2008，359（17）：1757.

[13]Bokemeyer C，Bondarenko I，Makhson A，et al.Fluorouracil，leucovorin，and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2009，27（5）：663.

[14]Hecht JR，Mitchell E，Chidiac T，et al.A randomized phaseⅢB trial of chemotherapy，bevacizumab，and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2009，27（5）：672.

[15]Saltz L，Hochster H，Rubin M，et al.Cetuximab（IMC-Cetuximab） plus irinotecan （CPT-11） is active in CPT-11-refractory colorectal cancer（CRC）that expresses epidermal growth factor receptor（EGFR）[J].Proc Am Soc Clin Oncol，2001，20（1）：3.

[16]Sobrero AF，Maurel J，F(xiàn)ehrenbacher L，et al.EPIC：PhaseⅢtrial of cetuximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2008：26（22）：2311.

[17]Folprecht G，Lutz MP，Sch?ffski P，et al.Cetuximab and irinotecan/5-fluorouracil/folinic acid is a safe combination for the first-line treatment of patients with epidermal growth factor receptor expressing metastatic colorectal carcinoma[J].Ann Oncol，2006，17（3）：450.

[18]Bokemeyer C，Bondarenko I，Hartmann JT，et al.KRAS status and efficacy of first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer（mCRC）with FOLFOX with or without cetuximab：The OPUS experience[J].J Clin Oncol，2008，26（Suppl 20）：4000.

[19]Van Cutsem E，Peeters M，Siena S，et al.Open-label phaseⅢtrial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2007，25（13）：1658.

[20]Saltz L，Lenz H，Kindler HL，et al.Interim report of randomized phaseⅡtrial of Cetuximab/bevacizumab/irinotecan（CBI）versus Cetuximab/bevacizumab（CB）in irinotecan-refractory colorectal cancer[J].N Engl J Med，2000，343（13）：905.

[21]Tyagi P.Vatalanib（PTK787/ZK 222584）in combination with FOLFOX4 versus FOLFOX4 alone as first-line treatment for colorectal cancer：preliminary results from the CONFIRM-1 trial[J].Clin Colorectal Cancer，2005，5（1）：24.

[22]Kohne C，Bajetta E，Lin E，et al.Final results of CONFIRM 2：a multinational，randomized，double-blind，phase Ⅲ study in 2nd line patients（pts）with metastatic colorectal cancer（mCRC） receiving FOLFOX4 and PTK787/ZK 222584（PTK/ZK）or placebo[J].J Clin Oncol，2007，25（18 Suppl）：4033.

[23]Cunningham D，Wong RP，D’haens G，et al.A phaseⅡ，double-blind，randomized multicenter study of cediranib with FOLFOX versus bevacizumab with FOLFOX in patients with previously treated metastatic colorectal cancer（mCRC）：final PFS results[J].J Clin Oncol，2008，26（20 Suppl）：4028.

[24]Tang P，Cohen SJ，Bjarnason GA，et al.PhaseⅡ trial of aflibercept（VEGF Trap）in previously treated patients with metastatic colorectal cancer（MCRC）：a PMH phase Ⅱ consortium trial[J].J Clin Oncol，2008，26（20 Suppl）：4027.

[25]Garrett CR，Siu LL，Giaccone G，et al.A phaseⅠ study of BMS-582664（brivanib alaninate），an oral dual inhibitor of VEGFR and FGFR tyrosine kinases，in combination with full-dose cetuximab in patients（pts）with advanced gastrointestinal malignancies（AGM）who failed prior therapy[J].J Clin Oncol，2007，25（18 Suppl）：14018.

[26]Reid A，Vidal L，Shaw H，et al.Dual inhibition of ErbB1（EGFR/HER1）and ErbB2（HER2/neu）[J].Eur J Cancer，2007，43（3）：481.

[27]Resta LP，Ermisch S，Collins C，et al.PhaseⅠstudy of enzastaurin（ENZ）and bevacizumab（BV）in patients with advanced cancer[J].J Clin Oncol，2008，26（20 Suppl）：3529.