黃 楠陸 崢，2

雙相障礙的遺傳學研究進展

黃 楠1陸 崢1，2

全球大約有0.5%的人群罹患雙相障礙，其臨床癥狀具有多樣性，自然病程變化不定，常易漏診和誤診，治療難度也極大。雙相障礙常導(dǎo)致疾病的復(fù)發(fā)及社會功能的明顯減退，預(yù)后較抑郁障礙更差。該病發(fā)病機制尚不明確，其中遺傳學因素具有重要作用，但作用方式十分復(fù)雜。近年來隨著分子遺傳學的深入研究，人們在此方面取得了新的進展，現(xiàn)就相關(guān)進展做一綜述。

1 染色體的連鎖分析

與雙相障礙相關(guān)聯(lián)的染色體包括5號、11號和X染色體，有研究將與雙相障礙相關(guān)的等位基因定位于18p11.2。有文獻提到，該病的患病與易位相關(guān)，但這一相關(guān)具有不確定性，該病的發(fā)生與11號染色體相關(guān)聯(lián)，但與斷裂點本身沒有確切關(guān)系［1］。

關(guān)于精神疾病的臨床及分子學研究表明外遺傳因素也許在其起病過程中起到一定的作用。Petronis［2］指出，在雙相障礙多家庭的連鎖分析中發(fā)現(xiàn)的18號染色體位點間差異提示患病的親代方存在等位基因的共分離，這一發(fā)現(xiàn)意味著基因組印跡的外遺傳機制可能參與其中。通過尋找18號染色體的不同修飾基因而獲得的基因組印跡證據(jù)為雙相障礙危險因子的外遺傳克隆奠定了基礎(chǔ)。

在研究染色體1q22連鎖區(qū)中一氧化碳合酶的C末端PDZ配基(carboxyl-terminal PDZ ligand of neuronal nitric oxide synthase，CAPON）與疾病相關(guān)的編碼變異時，研究者發(fā)現(xiàn)末端包含2個基因外顯子的短型CAPON［3］。通過對105例患者(其中35例雙相障礙）的背外側(cè)前額皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）的RNA進行即時PCR分析，發(fā)現(xiàn)短型CAPON在精神分裂癥及雙相障礙患者中的表達明顯升高，提示短型CAPON在雙相障礙病因?qū)W中的作用，該效應(yīng)的存在需要后續(xù)研究加以證實。

雙生子、家系研究及分子學研究支持這樣一個假說，即精神分裂癥與雙相障礙間存在遺傳疊加。兩種疾病共有的大腦結(jié)構(gòu)特征可能源于共同的遺傳風險表型。白細胞介素-1(IL-1）簇染色體(2q13）的遺傳變異，之前被認為與精神分裂癥和雙相障礙患病風險增加具有相關(guān)性，現(xiàn)也有證據(jù)表明其與精神分裂癥患者灰質(zhì)缺陷、腦室增大及前額葉的活性降低具有相關(guān)性。Papiol等［4］研究IL-1簇染色體對雙相障礙患者大腦形態(tài)學的影響，對20例符合DSM-IV診斷標準的患者進行IL-1B和IL-1RN遺傳變異分析。通過MRI檢查獲得關(guān)于全腦灰質(zhì)、白質(zhì)、DLPFC、顳上回、海馬及側(cè)腦室的影像。他們發(fā)現(xiàn)雙相障礙患者中存在IL-1B基因多態(tài)性2511C/T(rs16944），其與全腦灰質(zhì)缺陷及左側(cè)DLPFC灰質(zhì)缺陷具有相關(guān)性。該發(fā)現(xiàn)支持IL-1簇變異是雙相障礙和精神分裂癥灰質(zhì)缺陷的共有遺傳危險因素的假說，當然需要在更大樣本中進行獨立研究以證實該結(jié)果。

2 線粒體異常

線粒體DNA點突變可以解釋某些家庭中存在的雙相障礙母系遺傳。而一項針對歐洲雙相障礙先證者進行的研究則表明雙相障礙在所有主要的歐洲線粒體DNA譜系中都可能發(fā)生，沒有發(fā)現(xiàn)任何可以解釋該障礙存在母系遺傳優(yōu)勢的點突變。

有研究顯示雙相障礙患者存在細胞能量代謝障礙。Konradi等［5］在對健康對照組及雙相障礙和精神分裂癥患者的12 558個人類海馬核基因的表達研究時發(fā)現(xiàn)，僅雙相障礙患者海馬中編碼線粒體蛋白的核信使RNA的表達顯著降低，且以調(diào)節(jié)氧化磷酸化和依賴三磷酸腺苷的蛋白酶體降解過程的基因表達廣泛顯著降低為特征，表明雙相障礙患者線粒體能量代謝廣泛失調(diào)及存在三磷酸腺苷依賴過程的下游區(qū)缺陷。線粒體功能發(fā)生改變，可表現(xiàn)為大腦高能磷酸，如磷酸肌酸(phosphocreatine，PCr）水平下降，而肌酸激酶(creatine kinase，CK）參與海馬及DLPFC處的PCr的合成及代謝。有一項研究發(fā)現(xiàn)雙相障礙患者中所有CK亞型均有下調(diào)，認為這一下調(diào)可以解釋雙相障礙患者中存在的高能磷酸水平下降的現(xiàn)象［6］。

3 與5-HT相關(guān)的遺傳學證據(jù)

情感障礙中生物學功能的紊亂與5-HT的廣泛影響有關(guān)。色氨酸羥化酶是5-HT合成的限速酶，5-HT的產(chǎn)生受控于色氨酸羥化酶2(tryptophan hydroxylase 2，TPH2），故其基因被認為是雙相障礙和抑郁障礙的風險因素而得以廣泛研究。Cichon等［7］對TPH2基因常見及罕見的遺傳變異進行系統(tǒng)的研究發(fā)現(xiàn)，定位于含該基因5'區(qū)的單倍型區(qū)的單核苷酸多態(tài)(single nucleotide polymorphisms，SNP）(包括rs11178997）以及一個稀有的可導(dǎo)致Pro206Ser替換的非同義SNP(rs17110563）均表現(xiàn)出與雙相障礙顯著的相關(guān)性，當然需對此類疾病中的低頻/高外顯率變異體進行后續(xù)的研究。Chen等［8］對TPH在情感障礙風險影響方面的性質(zhì)和強度進行最優(yōu)化分析，發(fā)現(xiàn)TPH A218C多態(tài)的純合子隱性基因型與雙相障礙有關(guān)，而對抑郁障礙則不然。對于此結(jié)果可能的解釋是等位基因A通過促發(fā)或加重躁狂來影響情緒，而對于抑郁障礙并沒有影響。

在情感障礙的遺傳病因?qū)W方面，多個5-HT受體亞型的編碼基因均是很強的候補基因。5-HT2C受體基因(HTR2C）可引起N末端受體蛋白胞外區(qū)域一個半胱氨酸至絲氨酸的替換過程(cys23ser）。Lerer等［9］對該基因的結(jié)構(gòu)變異型進行檢測發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，抑郁障礙及雙相障礙患者中的HT2CR ser23等位基因攜帶者比例高，為基因引發(fā)的5-HT2C受體結(jié)構(gòu)變異可能參與情感障礙的發(fā)病這一假說提供了依據(jù)。

4 與γ-氨基丁酸（GABA）相關(guān)的遺傳學證據(jù)

現(xiàn)有證據(jù)證明精神分裂癥和雙相障礙患者皮質(zhì)邊緣區(qū)存在γ-氨基丁酸(GABA）缺陷，且谷氨酸脫羧酶67(glutamic acid decarboxylase，GAD67）表達的降低參與其中。Benes等［10］針對與GAD67調(diào)節(jié)相關(guān)的基因開展研究，結(jié)果表明人類海馬GAD67表達調(diào)節(jié)中可能存在著一個包含25個基因的特殊網(wǎng)狀系統(tǒng)，包括涉及紅藻氨基酸受體、TGF-β及Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)的25個基因，以及涉及細胞生長和分化的轉(zhuǎn)錄因子。這一網(wǎng)狀系統(tǒng)基因表達的變化對于不同的海馬層面、分區(qū)及精神診斷各有不同。在雙相障礙組，PAX5、Runx2、LEF1、TLE1及CCND2均有顯著下調(diào)，而雙相障礙患者CA1的起層，僅TGF-β及Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基因出現(xiàn)上調(diào)，在其他層/區(qū)，GAD67網(wǎng)狀系統(tǒng)基因表達未見變化。該結(jié)果表明在雙相障礙中，參與細胞分化的轉(zhuǎn)錄因子的抑制可能造成GABA的機能障礙，提示在各疾病當中可能存在有獨特的分子內(nèi)表型。有證據(jù)表明三突觸通路特定位點的GABA能中間神經(jīng)元在不同層面、分區(qū)和疾病中表現(xiàn)出特異的表達形式。Benes等［11］之后研究精神分裂癥和雙相障礙海馬GABA細胞分子調(diào)節(jié)，運用激光顯微解剖和基因表達描繪相結(jié)合的方法將三突觸通路按照定位和連接性質(zhì)分為GABA神經(jīng)元各亞型。他們廣泛檢測數(shù)個基因叢的細胞功能，包括轉(zhuǎn)導(dǎo)、信號、代謝、翻譯、轉(zhuǎn)錄及細胞周期調(diào)節(jié)等功能，并分析不同GABA細胞優(yōu)勢層面、分區(qū)的基因叢。他們發(fā)現(xiàn)精神分裂癥和雙相障礙患者在GABA細胞優(yōu)勢層面的GAD67表達顯著降低，特別是在CA3/2分區(qū)處。同時在其他功能基因叢中也存在實質(zhì)性的基因表達差異，這提示CA3/2分區(qū)起層GAD67表達的降低是以上述兩種疾病特有的復(fù)雜的分子變化為基礎(chǔ)的。結(jié)果提示精神分裂癥和雙相障礙的細胞內(nèi)表型可能取決于多因素，包括疾病的特有易感基因以及海馬內(nèi)外傳入纖維系統(tǒng)GABA細胞合成的變化。此研究為解釋在健康和患病人群海馬區(qū)中諸如三突觸這樣的復(fù)雜通路如何得以調(diào)節(jié)提供了參考。

5 與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子相關(guān)的遺傳學證據(jù)

神經(jīng)營養(yǎng)因子為提高神經(jīng)細胞壽命提供必要的營養(yǎng)。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF）作為神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中的一員對于神經(jīng)細胞的存活、分化及生長具有關(guān)鍵作用。在成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，無論在突觸可塑性及樹突生長方面，還是在長期記憶形成中，BDNF都具有重要作用。對于包括精神分裂癥、進食障礙、強迫癥和雙相障礙在內(nèi)的很多精神疾病而言，BDNF基因是一個易感基因。許多證據(jù)表明BDNF與下丘腦-垂體-腎上腺(HPA）軸間相互作用可能影響罹患情感障礙。有研究提示Sprouty (Spry）蛋白在生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用。Pillai對Spry2在精神分裂癥中的異常表達進行探究，研究其與BDNF mRNA變化的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥及雙相障礙患者中Spry2表達降低，且與BDNF表達相關(guān)，認為對于Spry2相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的進一步研究有助于雙相障礙的治療。

兩項家系研究已報道BDNF基因多態(tài)指標與雙相障礙具有顯著相關(guān)性。兩項研究均發(fā)現(xiàn)Val66Met多態(tài)(rs6265），并認為雙相障礙患者存在普通Val66等位基因的過度遺傳。人們發(fā)現(xiàn)Met等位基因與神經(jīng)元及神經(jīng)分泌細胞中BDNF細胞內(nèi)運輸和功能依賴性分泌具有相關(guān)性。雖然Val/Met多態(tài)具有功能性效應(yīng)，但該多態(tài)與雙相障礙的生物學相關(guān)性尚不明確。另外，人們已發(fā)現(xiàn)BDNF Val/Met等位基因頻率在歐洲和亞裔人群中存在有顯著差異，提示BDNF Val/Met與雙相障礙的相關(guān)性應(yīng)該分別在不同人種樣本中加以評估。Kim等［12］發(fā)現(xiàn)韓國人群中BDNF Val/Met多態(tài)在雙相障礙患者組和對照組中分布并沒有顯著差異，但是BDNF Val/Met與雙相障礙患者的自殺行為具有相關(guān)性。

多數(shù)雙相障礙的關(guān)聯(lián)性研究將BDNF基因多態(tài)分析局限于Val66Met多態(tài)這個單一指標。Strauss等于2005年發(fā)現(xiàn)，除Val66Met多態(tài)外，雙相障礙與BDNF基因的另外4個SNP具有顯著相關(guān)性。Liu等［13］對美國白種人雙相障礙家庭進行大樣本分析，在整個BDNF范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)包括Val66Met在內(nèi)的10個SNPs，運用基于家庭的相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)多個BDNF SNPs與雙相障礙風險具有相關(guān)性。其中，SNP rs1519480和rs7127507在各類雙相障礙患者中均表現(xiàn)出顯著相關(guān)性；rs2030324和rs2883187則在除即時處于單相抑郁發(fā)作的患者外的人群中表現(xiàn)出顯著相關(guān)性。雙相障礙的神經(jīng)塑形假說指出BDNF/Trk信號通路與該病的病因及情緒穩(wěn)定劑的療效具有相關(guān)性。Dmitrzak-Weglarz等［14］對雙相障礙鋰鹽預(yù)防治療的療效與兩功能相關(guān)基因BDNF及神經(jīng)營養(yǎng)性酪氨酸受體激酶2(neurotrophic tyrosine receptor kinase type 2，NTRK2）的多態(tài)之間的關(guān)系進行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)BDNF基因C/G(rs988748）和G/A(rs6265）與鋰鹽預(yù)防療效具有相關(guān)性。而鋰鹽療效與NTRK2基因以及BDNF與NTRK2基因間無相互作用。

盡管有證據(jù)顯示早發(fā)雙相障礙會增加該病的家族復(fù)現(xiàn)率，但是鮮有關(guān)于兒童雙相障礙的分子遺傳研究。每個兒童雙相障礙相關(guān)候選基因的選取主要根據(jù)是涉及到的在情感障礙藥物反應(yīng)或動物模型中可能發(fā)生改變的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。在過去10年中，人們認識到兒童雙相障礙可能是雙相障礙中較為嚴重且具有遺傳性的一種。Mick等［15］對兒童雙相障礙與BDNF、5-HT載體(SLC6A4）及兒茶酚胺鄰位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT）編碼基因的家族相關(guān)性進行檢驗，結(jié)果并未檢出其與BDNF Val66等位基因、COMT-l等位基因或SLC6A4啟動子(5-HTTLPR）短等位基因相關(guān)。該研究提示COMT和SLC6A4的相關(guān)指標與兒童雙相障礙不具相關(guān)性，且即使BDNF Val66等位基因指標與兒童雙相障礙具有相關(guān)性，該關(guān)聯(lián)性也沒有先前報道的那么強。

6 其他相關(guān)的遺傳學證據(jù)

鋰鹽長期治療的必要性表明其作用機理涉及基因表達的變化。在鋰鹽對雙相障礙患者淋巴母細胞基因表達的影響的研究中，Sun等［16］發(fā)現(xiàn)使用治療濃度的鋰鹽進行長期治療對患者淋巴母細胞中7個基因的表達具有下調(diào)作用，其中有5個基因已通過諾澤恩印跡分析得以證實，它們包括α1B -腎上腺素受體(α1B-AR）、乙酰膽堿受體蛋白α鏈前體(ACHR）、cAMP依賴30，50-環(huán)磷酸二酯酶4D(PDE4D）、P物質(zhì)受體(SPR）以及ras相關(guān)蛋白RAB7。與健康對照組相比，鋰鹽治療前，雙相障礙組患者中的α1B-AR基因表達居高，這一點值得予以重視。

選擇剪接機制的缺陷導(dǎo)致包括情感障礙在內(nèi)的精神疾病患者基因表達的變化，SR蛋白表達及功能的異常可能參與情感、應(yīng)激相關(guān)障礙的病理生理過程。一項針對日本人群的研究顯示，由SRp20mRNA表達增多引起的選擇剪接機制紊亂與雙相障礙發(fā)病機制相關(guān)，且SRp20mRNA表達增多在抑郁及緩解狀態(tài)的患者中均存在，這一指標可用于雙相障礙與典型抑郁障礙的鑒別診斷，將躁狂發(fā)作的預(yù)防治療引向了新的方向［17］。

7 結(jié)語

總之，雙相情感障礙的發(fā)病機制至今尚不明確，關(guān)于其病因?qū)W的研究主要集中于分子遺傳學方面。雖然這些研究已取得了一定的進展，但尚無突破性發(fā)現(xiàn)。隨著分子遺傳學的進一步發(fā)展，結(jié)合現(xiàn)有的研究成果，我們有理由相信人類將最終揭示雙相障礙的遺傳學發(fā)病機制，攻克這一醫(yī)學難關(guān)。

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2009-02-27）

(本文編輯：張文霞）

1.同濟大學附屬同濟醫(yī)院精神醫(yī)學科 200065；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心 200030