徐冰清王繼軍李春波

焦慮障礙的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療研究進(jìn)展

徐冰清1，2王繼軍3李春波3

焦慮障礙是一組常見的非精神病性精神障礙，包括廣泛性焦慮障礙（generalised anxiety disorder，GAD）、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）、強(qiáng)迫癥（obsessive-compulsive disorder，PCD）、驚恐障礙（panic disorder，PD）及社交焦慮障礙（social anxiety disorder，SAD）等。它們在人群中患病率很高，目前臨床處理以藥物和心理治療為主，但仍有相當(dāng)一部分患者療效不佳，造成精神殘疾。近年來，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種非創(chuàng)傷性大腦刺激技術(shù)，被研究應(yīng)用于治療焦慮障礙。本文介紹rTMS治療焦慮障礙的作用機(jī)制和臨床研究現(xiàn)狀，旨在為今后開展此領(lǐng)域的臨床研究提供參考。

1 產(chǎn)生焦慮情緒的神經(jīng)解剖學(xué)機(jī)制

大腦的工作基于2個(gè)基本原理，即功能的特殊化與功能的整合性，這有賴于各區(qū)域間有效的連接，在人腦，這種整合有賴于皮層和皮下層神經(jīng)回路的復(fù)雜性相互關(guān)聯(lián)。前額葉皮質(zhì)（prefrontal cortex，PFC）經(jīng)由廣泛的前額葉皮質(zhì)下層與邊緣系統(tǒng)等發(fā)生聯(lián)系，從而組織和控制我們的情緒、認(rèn)知和行為。有關(guān)人類處理恐懼、焦慮及其相關(guān)行為的研究表明腦內(nèi)存在一些互相關(guān)聯(lián)的解剖學(xué)區(qū)域，如，以杏仁核為核心，包括海馬、丘腦和前額葉皮質(zhì)等區(qū)域，組成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，參與焦慮相關(guān)情緒的處理。腦功能影像學(xué)研究提示焦慮障礙患者可能存在前額葉皮質(zhì)功能不足，致使其對杏仁核的抑制減少而導(dǎo)致恐懼體驗(yàn)的增加。也有假說認(rèn)為左側(cè)大腦皮質(zhì)與意識層面情緒行為的表達(dá)有關(guān)，產(chǎn)生和調(diào)節(jié)諸如愉悅或快樂的情緒，而右側(cè)大腦皮質(zhì)與意識層面情緒行為的退縮有關(guān)，產(chǎn)生和調(diào)節(jié)焦慮等負(fù)性情緒，提示焦慮障礙可能與右側(cè)大腦皮質(zhì)活性的增加有關(guān)［1］。

2 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激技術(shù)

經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是由Barke于1985年創(chuàng)立的一項(xiàng)神經(jīng)電生理技術(shù)，該技術(shù)的基本原理是應(yīng)用脈沖磁場作用于腦組織，使皮質(zhì)表層產(chǎn)生繼發(fā)性電流，此電流可影響腦細(xì)胞的代謝和功能。通常高頻刺激（＞5 Hz）可以易化局部神經(jīng)元活動(dòng)，提高大腦皮質(zhì)的可興奮性；而低頻刺激（≤1 Hz）可以抑制局部神經(jīng)元活動(dòng)，降低大腦皮質(zhì)的可興奮性。rTMS是指在特定皮質(zhì)部位給予重復(fù)刺激的過程。多項(xiàng)研究應(yīng)用rTMS治療抑郁障礙，取得重大進(jìn)展，系統(tǒng)綜述和Meta分析還進(jìn)一步證實(shí)rTMS對于難治性抑郁的治療作用［2］。

3 臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

目前有關(guān)rTMS治療焦慮障礙的臨床研究不多，多集中于PTSD、PCD、PD患者，且設(shè)計(jì)方案與刺激參數(shù)在各研究之間并不完全一致。我們將檢索到的隨機(jī)對照研究、開放試驗(yàn)及病例報(bào)道，按照焦慮障礙的類型分別總結(jié)如下。

3.1 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙是經(jīng)歷創(chuàng)傷后的一組臨床癥狀，以閃回、情感麻木與退縮、生理與心理的高警覺性為特征。神經(jīng)影像學(xué)研究提示：PTSD患者杏仁核興奮性增強(qiáng)與內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)反應(yīng)性下降，還有右側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)及邊緣葉的功能異常。PTSD患者在回憶創(chuàng)傷性事件時(shí)，右側(cè)視皮質(zhì)和邊緣葉的灌注增加，激活的同時(shí)伴有左側(cè)前額葉皮質(zhì)的灌注下降［3］。由于PTSD患者的藥物治療效果較差，他們較早嘗試rTMS治療。

McCann等［4］報(bào)道用rTMS治療2例難治性非戰(zhàn)爭事件所致的女性PTSD患者。右前額葉1 Hz、80%運(yùn)動(dòng)閾值（motor threshold，MT）、每周3～5個(gè)序列的治療4～6周后發(fā)現(xiàn)，癥狀明顯改善并持續(xù)1個(gè)月，治療前后PET顯示2例患者大腦代謝亢進(jìn)趨于正常化，右側(cè)更加明顯。此結(jié)果驗(yàn)證了PTSD患者右半球皮質(zhì)過度活躍的理論。Grisaru等［5］在一個(gè)開放試驗(yàn)中用0.3 Hz低頻TMS治療10例PTSD患者，經(jīng)過單一序列雙側(cè)各15 min的刺激，24小時(shí)后CGI評分、回避癥狀、焦慮和軀體化癥狀顯著改善，但28天后除焦慮外，其余各項(xiàng)評分又趨向基線水平。在一些對照研究中，Rosenberg等［6］比較了用1 Hz和5 Hz rTMS刺激12例PTSD患者的左前額葉（90%MT、2周10個(gè)序列），結(jié)果顯示10次rTMS治療后對于伴有重性抑郁的PTSD患者抑郁和敵意情緒顯著改善，且持續(xù)2個(gè)月，焦慮情緒和精力的改善持續(xù)1月，而戰(zhàn)爭相關(guān)PTSD核心癥狀如事件閃回、回避和高警覺狀態(tài)則改善不明顯。該研究與高頻rTMS刺激左側(cè)額葉治療抑郁癥的療效非常相似，提示高頻rTMS刺激左側(cè)額葉具有抗抑郁作用，其他癥狀改善小。Cohen等［7］報(bào)道了一項(xiàng)雙盲安慰劑對照研究，將24例患者分為1 Hz組、10 Hz組及偽刺激治療組，用80%MT刺激右前額葉10個(gè)序列后，顯示10Hz組PTSD核心癥狀評分顯著改善。但是，Psuch［8］的雙盲安慰劑交叉對照研究中，沒有觀察到類似的結(jié)果。他用rTMS通過刺激右側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）結(jié)合想象暴露療法治療9例PTSD患者，每例患者均分別接受1 Hz組及偽刺激組治療（100%MT、20個(gè)序列），期間至少2周清洗期，結(jié)果顯示1 Hz rTMS治療雖可致高警覺性改善，血甲狀腺素（T4）及尿中去甲腎上腺素的升高和血催乳素的下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.2 強(qiáng)迫癥

強(qiáng)迫癥以強(qiáng)迫思維、強(qiáng)迫行為及不同程度的焦慮和抑郁癥狀為特征。功能影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)PCD患者前額葉代謝亢進(jìn)和過度灌注，內(nèi)側(cè)皮質(zhì)抑制功能減弱［9］。部分學(xué)者推測通過rTMS改變前額葉的興奮性可能對強(qiáng)迫癥狀有改善作用。Greenberg等［10］的一項(xiàng)隨機(jī)交叉對照初步研究，給予12例強(qiáng)迫癥患者3個(gè)部位（右側(cè)PFC、左側(cè)PFC、枕中皮質(zhì)）單序列rTMS刺激（80%MT、20 Hz、20 min），發(fā)現(xiàn)經(jīng)右側(cè)PFC刺激后強(qiáng)迫沖動(dòng)明顯減少，效果持續(xù)至刺激后8 h，并伴情緒明顯改善，而左側(cè)刺激強(qiáng)迫沖動(dòng)只在當(dāng)時(shí)減輕，未見明顯情緒改善，但3個(gè)部位的刺激對強(qiáng)迫觀念均無效。Alonso等［11］比較分別接受右側(cè)DLPFC的真、偽rTSM刺激（110%MT、1Hz、18序列）的18例PCD患者，量表評定未發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫癥狀和抑郁情緒改善。近年，有人嘗試選擇刺激其他腦區(qū)以治療PCD。Mantovani等［12］應(yīng)用1 Hz rTMS（100%MT，10個(gè)序列）刺激10例PCD或抽動(dòng)穢語綜合征患者雙側(cè)大腦輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)（supplementary motor area，SMA），結(jié)果顯示PCD組患者的Yale-Brown強(qiáng)迫癥量表（Y-BPCS）評分隨時(shí)間而顯著下降，60%的患者臨床癥狀改善維持至治療后3個(gè)月，另外，右側(cè)靜息運(yùn)動(dòng)閾值（RMT）隨癥狀的好轉(zhuǎn)而增加，提示rTMS致右半球皮層興奮性下降。另有2項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究不支持rTMS治療PCD的有效性［13，14］，提示原先強(qiáng)迫觀念的改善可能是rTMS抗抑郁效果的繼發(fā)效應(yīng)。

3.3 驚恐障礙

驚恐障礙是急性焦慮發(fā)作，常伴有生理癥狀和瀕死體驗(yàn)，長期反復(fù)的驚恐發(fā)作可導(dǎo)致患者抑郁。目前認(rèn)為，患者驚恐發(fā)作的反應(yīng)由腦內(nèi)的“恐懼網(wǎng)絡(luò)”傳遞，后者以杏仁核為中心，涉及下丘腦和內(nèi)側(cè)額葉前部皮質(zhì)的互相作用。研究顯示抗抑郁藥物可能通過降低PD患者海馬和前額葉的葡萄糖代謝率而改善癥狀［15］，間接提示TMS治療PD患者的可能性。目前，大多數(shù)研究以高頻rTMS刺激左側(cè)DLPFC區(qū)和低頻rTMS刺激右側(cè)DLPFC區(qū)為主。Sakkas等［16］報(bào)道了一例55歲男性患者，心肌梗塞后患抑郁共病驚恐障礙20年，經(jīng)20 Hz rTMS刺激右側(cè)DLPFC（110%MT，每天2個(gè)序列），3周后該患者漢密頓抑郁量表（HAMD）的減分率達(dá)到50%，以后每周2個(gè)序列的治療，維持6周以預(yù)防復(fù)發(fā)，停止治療后癥狀改善維持了3個(gè)月。此結(jié)果與rTMS刺激左側(cè)DLPFC表現(xiàn)出的抗抑郁作用時(shí)序模式相一致，并提示強(qiáng)化rTMS治療的可行性和安全性及后續(xù)維持治療的必要性。Mantovani等［17］對6例PD共病抑郁癥的患者使用1 Hz TMS刺激右側(cè)DLPFC（100MT，10個(gè)序列），發(fā)現(xiàn)焦慮、抑郁及驚恐癥狀明顯改善，臨床療效總評量表（CGI）評分持續(xù)好轉(zhuǎn)至治療結(jié)束后6個(gè)月，且驚恐癥狀的改善與前期抑郁癥狀無相關(guān)性。此項(xiàng)研究中，對每例患者每天記錄RMT，發(fā)現(xiàn)其RMT隨治療時(shí)間延長而明顯增高，提示低頻rTMS可使刺激部位運(yùn)動(dòng)皮層及臨近部位的興奮性下降。但Garcia-Toro等［18］使用1 Hz低頻rTMS（110MT，10個(gè)序列）刺激3例PD患者的右側(cè)PFC，未見明顯療效，后對其中2例患者加用20 Hz高頻rTMS（110MT，10個(gè)序列）刺激左側(cè)PFC，仍未發(fā)現(xiàn)增進(jìn)療效。迄今為止，僅一項(xiàng)研究設(shè)計(jì)了雙盲和安慰劑對照，Prasko等［19］將15例PD患者隨機(jī)分為1 Hz刺激組和偽刺激組，經(jīng)過10個(gè)序列rTMS（110%MT）的刺激右側(cè)DLPFC，并合用SSRI類藥物治療，未發(fā)現(xiàn)兩組間療效有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 廣泛性焦慮

我們僅檢索到一篇rTMS治療廣泛性焦慮（GAD）的初步研究報(bào)道。Bystritsky［20］等對10例GAD患者使用fMRI確定前額葉功能最活躍部位，對該部位進(jìn)行6個(gè)序列的rTMS刺激后，6例患者HAMA減分率大于50%，CGI達(dá)到進(jìn)步或顯著進(jìn)步標(biāo)準(zhǔn)。然而，該研究樣本量較少，也未設(shè)對照組以排除安慰劑效應(yīng)。因此，rTMS對于GAD的療效急需要進(jìn)一步探討和研究。另外，目前還沒有應(yīng)用rTMS治療社交性焦慮障礙患者的報(bào)道。

4 結(jié)語

綜上所述，在今后研究中需要關(guān)注和改進(jìn)如下幾點(diǎn)。①足夠長的療程。有關(guān)rTMS治療抑郁障礙的研究明確提示連續(xù)4周共20序列的刺激可以獲得更好的療效，而關(guān)于焦慮障礙的報(bào)道大多應(yīng)用10個(gè)序列左右治療（2周）。②由于焦慮癥狀常伴發(fā)抑郁，臨床上很難獨(dú)立地觀察rTMS的抗焦慮療效。除了分別觀察焦慮癥狀和抑郁癥狀外，還可以加設(shè)抑郁癥患者作為疾病對照組。③rTMS作用于刺激部位皮層的深度大約為2cm左右，而導(dǎo)致焦慮的神經(jīng)回路并非只局限于大腦皮層，單純刺激前額葉區(qū)域?qū)Ω纳普{(diào)整皮層下神經(jīng)核團(tuán)功能作用比較間接。因此，rTMS與藥物合用，可能效果更好。④治療參數(shù)缺乏統(tǒng)一意見。各研究報(bào)道中有關(guān)rTMS的刺激部位、頻率、強(qiáng)度及成串刺激時(shí)間均有較明顯差異，難以排除它們對研究結(jié)果的影響。需要研究治療參數(shù)的優(yōu)化問題。⑤許多研究設(shè)計(jì)樣本量較少且缺乏偽刺激對照組，即使有陽性發(fā)現(xiàn)，其證據(jù)的級別也較低。急需開展隨機(jī)雙盲安慰劑對照的大樣本研究。

雖然rTMS治療焦慮障礙的證據(jù)還不充分，研究本身的質(zhì)量有待提高，但rTMS作為一種新型大腦皮質(zhì)刺激技術(shù)，有待發(fā)展不同優(yōu)化參數(shù)設(shè)置以及大樣本多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究的驗(yàn)證研究。

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2009-07-20）

（本文編輯：張紅霞）

國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（863計(jì)劃，2007AA02Z420）；上海市科委重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目（074119520）；上海市市級醫(yī)院新興前沿技術(shù)聯(lián)合攻關(guān)項(xiàng)目（SHDC12006105）；上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人計(jì)劃項(xiàng)目（08XD14036）。

1.同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院 200092；2.上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院 200062；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心 200030。通信作者：李春波，電子信箱chunbo_li@yahoo.com；王繼軍，電子信箱jijunwang27@gmail.com