陳 青,韓文霞,廖 琳,管慶波,趙家軍

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院山東省臨床醫(yī)學(xué)研究院內(nèi)分泌代謝研究所,濟(jì)南 250021)

Turner綜合征(TS),即先天性卵巢發(fā)育不全癥,是女性性腺發(fā)育不全的一個(gè)類(lèi)型。該病于 1959年被證實(shí)系因染色體畸變引起,患者核型缺少一條 X染色體,多數(shù)源于父體初級(jí)精母細(xì)胞在減數(shù)分裂過(guò)程中或母體生殖細(xì)胞在第二次減數(shù)分裂中發(fā)生性染色體“不分裂”,使一個(gè)帶 X染色體的卵子與一個(gè)無(wú)染色體的精子或一個(gè)帶X染色體的精子與一個(gè)無(wú)染色體的卵子結(jié)合形成不正常的受精卵。典型病例核型為 45,XO,約占全部患者的 50%,其他為嵌合體,如 45,X/46,XX；45,X/47,XXX或 45,X/46,XX/47,XXX等?；颊叩穆殉渤蕳l索狀,故缺乏女性激素,卵泡不發(fā)育,導(dǎo)致第二性征不發(fā)育、原發(fā)性閉經(jīng)和不孕,是人類(lèi)唯一能生存的單體綜合征。

1 臨床表現(xiàn)

骨骼系統(tǒng):身材矮小,約見(jiàn)于 95%～99%的 TS患者。生長(zhǎng)延遲在出生時(shí)就存在,在嬰兒和兒童時(shí)期更加明顯,成年期身高約 135～144 cm。脊柱側(cè)彎和后凸明顯多見(jiàn)。另外,TS新生兒更易發(fā)生先天性髖關(guān)節(jié)脫位、易合并骨質(zhì)疏松及發(fā)生骨折。閉經(jīng):TS患者表型均為女性,但青春期外生殖器仍保持幼稚型,第二性征不發(fā)育,閉經(jīng)。也有因婚后不孕不育就診者。B超檢查子宮卵巢呈纖維條索狀。淋巴水腫:新生兒最常見(jiàn)的表現(xiàn)是淋巴水腫,主要因?yàn)榱馨拖到y(tǒng)的形成異常所致。主要表現(xiàn)為手足等肢端水腫,常在 1歲以?xún)?nèi)自行緩解,也可持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間。心血管系統(tǒng):TS患者最常見(jiàn)的心血管疾病是二尖瓣病變,約見(jiàn)于 30%～50%的患者。其他常見(jiàn)異常包括主動(dòng)脈狹窄、主動(dòng)脈夾層甚至破裂等。高血壓在 TS患者中也常見(jiàn)。腎臟疾病:先天性腎臟異常的發(fā)生率是正常人的 9倍,包括雙集合系統(tǒng)、馬蹄腎、小腎畸形、腎轉(zhuǎn)位、腎異位、腎缺失、輸尿管梗阻等。皮膚:TS患者易發(fā)生色素痣和血管瘤,血管瘤通常會(huì)在 1歲以?xún)?nèi)逐漸變大,以后則緩慢萎縮。發(fā)生瘢痕疙瘩的幾率也增加。視力和聽(tīng)力:新生兒時(shí)期即可發(fā)生斜視,上瞼下垂和白內(nèi)障也較為常見(jiàn)。由于顳骨結(jié)構(gòu)和咽鼓管的異常,TS患者容易發(fā)生中耳炎。在兒童期較為常見(jiàn),成年后則以神經(jīng)性耳聾更常見(jiàn)。聽(tīng)力異常與基因表型相關(guān),45,XO較其他基因型更易出現(xiàn)聽(tīng)力問(wèn)題。胃腸道:TS患者更易發(fā)生炎癥性腸病、腹腔疾病和結(jié)腸出血。甲狀腺功能減退在 TS患者中很常見(jiàn),約占全部患者的30%。其他表現(xiàn)還包括頸蹼、后發(fā)際低、盾狀胸、肘外翻和乳間距增寬等,多數(shù)智力發(fā)育正常。此外,研究還發(fā)現(xiàn),TS患者發(fā)生糖尿病、缺血性心臟病、高血壓、動(dòng)脈硬化、腦血管病、肝硬化、先天性畸形幾率明顯升高。

2 診斷

本病在出生時(shí)診斷的約占15%,少年期診斷的約 26%,而成年后診斷的約 38%,其他在兒童期診斷。本病的確診有賴(lài)于染色體核型測(cè)定。臨床中遇有女性患者身材矮小、原發(fā)性閉經(jīng)、B超檢查子宮卵巢呈纖維條索狀等情況者,應(yīng)考慮到本病可能。

3 治療

3.1 生長(zhǎng)激素治療 一般認(rèn)為 TS患者的生長(zhǎng)激素缺乏是由于生長(zhǎng)激素不敏感而非絕對(duì)缺乏。生長(zhǎng)激素效應(yīng)呈劑量依賴(lài)性,如要達(dá)到正常身高需要應(yīng)用高劑量。目前研究最早治療可在 9個(gè)月時(shí)。FDA推薦的起始劑量為 0.375 mg/(w?m2),可用到每周 1 U/kg。骨齡 10歲以下療效優(yōu)于 10歲以上。如骨齡＞14歲基本無(wú)療效。本病患者 10歲以后,可將生長(zhǎng)激素與雄激素合用,可選用的藥物有氟羥甲基睪丸酮、苯丙酸諾龍、司坦唑醇等,用藥過(guò)程中應(yīng)定期測(cè)量身高和骨齡,并觀(guān)察男性化不良作用。該藥促進(jìn)增高作用一般僅在6 cm以?xún)?nèi),且在 1～1.5 a后無(wú)增長(zhǎng)作用。Rosenfeld建議,患兒身高在正常女性生長(zhǎng)曲線(xiàn)的第 5百分位數(shù)以下,年齡在 5歲即可開(kāi)始治療。9～10歲以下常用劑量為 11U/(kg?w),每周注射 7次。在青春發(fā)育期應(yīng)增加劑量,生長(zhǎng)激素治療中如骨齡≥14歲,生長(zhǎng)速度 ＜2 cm/a,則可終止治療。治療期間每 3～6個(gè)月隨診一次,檢查身高、體質(zhì)量、骨齡、血生長(zhǎng)激素水平。除了對(duì)生長(zhǎng)和最終身高的益處之外,生長(zhǎng)激素治療還能減少體脂含量,增加瘦的體成分。

3.2 性激素替代治療 其治療應(yīng)在骨齡 12歲后開(kāi)始。骨齡雖達(dá) 12歲,但身高仍矮者,或確診時(shí)骨齡接近 12歲,由于無(wú)雌激素其骨骺融合較正常人遲 2 a,可推遲雌激素替代治療,繼續(xù)應(yīng)用生長(zhǎng)激素治療；當(dāng)患者骨齡≥14歲,生長(zhǎng)速度＜2 cm/a則宜停止應(yīng)用生長(zhǎng)激素,而應(yīng)用雌激素誘導(dǎo)青春發(fā)育。國(guó)內(nèi)建議從12歲起用2a小劑量雄激素,以后再用雌激素。在 TS患者中,約 30%有自發(fā)性征發(fā)育,約 2% ～5%會(huì)有無(wú)藥物干預(yù)的自發(fā)月經(jīng),甚至可以懷孕。所以在起始性激素治療之前應(yīng)先觀(guān)察有無(wú)性發(fā)育征象。雌激素治療的劑量和時(shí)機(jī)應(yīng)盡可能模擬正常性發(fā)育過(guò)程。對(duì)有子宮的 TS患者應(yīng)采用雌孕激素周期療法。雌激素治療應(yīng)與生長(zhǎng)激素治療同時(shí)進(jìn)行,以保證最佳的骨生長(zhǎng)和性發(fā)育。

3.3 其他治療 TS患者的淋巴水腫經(jīng)性激素或生長(zhǎng)激素治療后可改善。早期使用生長(zhǎng)激素和雌激素治療可以降低骨質(zhì)疏松的發(fā)生。加強(qiáng)鍛煉,攝入充足的鈣和維生素 D也很重要。TS伴甲狀腺功能減退癥的治療與一般甲減患者相同。