郭青 董方曉 欒翠美 顏玉茂

目前肝癌治療仍以手術(shù)治療為首選方案，但中晚期肝癌的治療近年來未有突破，大多數(shù)病人就診時已失去手術(shù)時機(jī)，非手術(shù)治療已成為肝癌治療的重要手段。國內(nèi)外學(xué)者一直在探索較好的姑息治療方法，以期提高病人的生存期和生活質(zhì)量，目前常用治療方法有TACE、射頻、微波、化療等方式，但療效仍不滿意，而且治療費(fèi)用高。本研究采用緩釋化療粒子植入治療原發(fā)性肝癌取得較好的療效。

1.1 一般資料：

2004年12月～2009年11月，192例中晚期肝癌患者，其中男性137例，女性55例，平均年齡48歲（29～68歲），所有病例均經(jīng)二種影像學(xué)或血管造影、穿刺活檢證實(shí)。

1.2 治療方法∶

1.2.1 A組：TACE采用seldinger技術(shù)經(jīng)皮股動脈穿刺插管行腹腔動脈、腸系膜上動脈造影，明確腫瘤大小、數(shù)目、部位以及供血動脈，超選進(jìn)入腫瘤動脈，注射混懸碘油（超液化碘油10-20m l+表柔比星40-50m g+羥基喜樹堿10-20m g+5-FU 1000mg+明膠海綿）。一個月后復(fù)查CT，增強(qiáng)掃描若有殘留再行2次TACE。TACE排除標(biāo)準(zhǔn)：肝功能明顯異常，經(jīng)保肝治療后改善不明顯者，腎功能異常，血清肌酐值＞正常上限值1.25倍，合并重要器官功能障礙，不能耐受動脈灌注抗癌藥物給藥者。

1.2.2 B組：TA CE+緩釋粒子植入（管劑緩釋化療粒子5-FU系安徽蕪湖制藥廠提供），TACE治療二次后的第3周在CT、B超或DSA下，行經(jīng)皮穿刺粒子植入，以CT引導(dǎo)較為準(zhǔn)確（可單針或多針），在皮膚做好標(biāo)記，以0.5%利多卡因局麻穿刺道，避開肺組織、胃腸道、膽囊、腸管，C T掃描在位，根據(jù)碘油缺損區(qū)的體積大小，按0.5cm/粒計(jì)算需放多少。在確定18G穿刺針刺入病灶后，抽出針芯，將中人氟安金屬管接于穿刺針尾并用手連同穿刺針一同固定，另一手持探針自藥物金屬管另一端伸入將管內(nèi)藥物推頂入穿刺針，也可先用探針接金屬管后端，再接穿刺植入針尾端，根據(jù)個人習(xí)慣選擇，總之應(yīng)盡量避免化療粒子脫落。繼續(xù)推頂至藥物粒子達(dá)病灶時可感到明顯的阻力，此時固定好穿刺針，稍用力將藥物粒子推頂入靶組織內(nèi)。如阻力較大時可邊退針邊植入。更換針道做另一處植入，直至藥物在病灶內(nèi)均勻分布。觀察藥物分布：我們使用的緩釋化療粒子植入體內(nèi)后，CT掃描呈略高密度，B超顯示高回聲顆粒影，可借此觀察藥物的分布情況，確定是否需要補(bǔ)充植入。

1.3 結(jié)果：

1.3.1 全部病例手術(shù)均順利完成，無局部感染、大出血等并發(fā)癥，根據(jù)增強(qiáng)CT結(jié)果判斷療效。

表一 A、B組療效評價對比

表二 A、B組1、2、3年生存率對比

表三 A、B組療效對比

x2=3.841，本例x2=4.25＞3.841，P＜0.05 差異有顯著性。實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)：①完全緩解（CR），腫瘤完全消失，影像學(xué)檢查不能顯示，栓塞周圍有腫瘤低密度影。②部分緩解（PR）腫瘤影像縮小。③無變化（NC），碘油栓塞灶影像無明顯變化。④進(jìn)展（PD）碘油栓塞灶外發(fā)現(xiàn)新病灶。

討論：TACE治療肝癌的原理主要是基于肝癌主要由肝動脈（占90%以上）供血，而正常肝組織血供僅25%來自肝動脈。TACE能有效地減少腫瘤血供，使腫瘤血管變細(xì)、減少，甚至完全消失[1]。碘油乳劑作為腫瘤血管末梢栓塞劑經(jīng)肝動脈注入后，主要沉積于腫瘤血管、肝竇和附近肝組織內(nèi)，腫瘤內(nèi)碘油的清除較其鄰近肝組織慢，能有效地減少腫瘤的血供。碘油能較長時間滯留在腫瘤局部，使腫瘤缺血、缺氧而發(fā)生凝固壞死，并且在腫瘤內(nèi)碘油沉積越多，腫瘤壞死的程度越高，在無碘油沉積區(qū)或少碘油沉積區(qū)，腫瘤殘留的活性成分較多，易于復(fù)發(fā)[2-3]。由于肝臟潛在的供血側(cè)枝多，以及來自門靜脈的血供及肝內(nèi)存在的動靜脈分流，使肝癌治療效果不理想，其原因可能為①雙重血供②側(cè)枝循環(huán)及變異血管供血導(dǎo)致腫瘤血管栓塞不全③藥物濃度滯留時間不夠長[4]。大量研究提示，雖然TACE能夠取得較好的療效，但肝癌3年、5年生存率仍然不高，可見遠(yuǎn)期療效并不理想。

在多次TA CE后，可使幾乎全部肉眼可見的腫瘤血管閉塞，但它又有能使殘癌組織中血管內(nèi)皮生長因子等促腫瘤血管生成因子表達(dá)上調(diào)[5]，在短期內(nèi)可再建立側(cè)枝循環(huán)，因此多采用聯(lián)合療法進(jìn)行綜合治療。近年來利用緩釋劑型建立起來的全新給藥技術(shù)，瘤內(nèi)殘瘤腔局部植入應(yīng)用于臨床，5-Fu緩釋劑取得較好的效果。這種新型藥物釋放系統(tǒng)的優(yōu)越性在于它包括速釋和緩釋兩部分，植入瘤組織后表面速釋層迅速釋放抗癌藥，于短時間內(nèi)使藥物作用于整個瘤體，并達(dá)到有效抑制腫瘤的濃度。此后通過余下的緩釋部分持續(xù)釋放可形成長時間的有效濃度，克服了某些緩釋劑釋放藥物過于遲緩難以達(dá)到有效抑瘤濃度的情況，預(yù)防癌細(xì)胞因長期接觸低濃度藥物而產(chǎn)生多藥耐藥的現(xiàn)象。值得注意的是植入式緩釋劑能達(dá)到有效的抑瘤范圍在0.5-5cm，對于肝內(nèi)多個癌腫或巨大腫瘤需多點(diǎn)植入[6]。

化療粒子植入肝內(nèi)，體液逐層滲入藥粒微囊，溶解膜內(nèi)藥物，在膜內(nèi)形成高濃度，藥物在濃度梯度的作用下向膜外逐漸擴(kuò)散（滲透-擴(kuò)散機(jī)制）。將化療藥物植入病灶及臨床病灶內(nèi)，在血運(yùn)豐富的瘤灶周圍形成一個藥物濃度的區(qū)域，從而控制病變向外圍擴(kuò)展[7]。一般認(rèn)為對腫瘤的化療效力，在一定程度上取決于局部的藥物濃度和作用時間的乘積，腫瘤部位一次植入產(chǎn)生的效果約為靜滴的20-500倍，有利于細(xì)胞內(nèi)藥物的積聚以增加細(xì)胞毒性作用，且作用時間長達(dá)15天以上，持續(xù)長時間的殺滅腫瘤細(xì)胞。

我們采用先行TACE（超液化碘油10-20m l+表柔比星40-50m g+羥基喜樹堿10-20m g+5-FU 1000m g+明膠海綿）治療，要求盡可能地超選所有的腫瘤供血動脈，進(jìn)行栓塞和充填腫瘤周圍小的血管分支，而后在二次TA CE后三周左右行緩釋粒子植入術(shù)（此時再行TACE進(jìn)行灌注碘油充填效果往往不夠理想，緩釋化療粒子作為補(bǔ)充方式，使瘤內(nèi)藥物的濃度和存在時間達(dá)到足夠）。

兩種方式的結(jié)合，解決了TACE藥物存留時間短，封堵血供不完全，瘤內(nèi)注射常規(guī)化療藥物吸收快，藥物存留時間短的問題。提高了腫瘤內(nèi)的藥物濃度和作用時間，降低了化療藥物的毒副作用，從而提高療效，降低經(jīng)濟(jì)費(fèi)用。

TACE聯(lián)合緩釋化療粒子（5-Fu）植入腫瘤體內(nèi)及腫瘤周圍的門靜脈系統(tǒng)內(nèi)，具有操作簡單、風(fēng)險小的優(yōu)點(diǎn)，將成為臨床治療中晚期肝癌的新方法之一。我們在臨床工作中初步運(yùn)用該種方法對中晚期肝癌病人進(jìn)行治療，取得了較滿意的治療效果。綜合國內(nèi)其他文獻(xiàn)的報道，此項(xiàng)技術(shù)簡便易行，操作性極強(qiáng)，有望改善肝癌的預(yù)后，是值得開拓的有效方法。

[1]Choi B I,Kim HC,Han JK,et al.Therapeutic effect of transcatheter oilychemoembolizatiion therpy for em capsulated nodular hepatocellular carcinoma:CT and pathlologic findings [J].Radiology,1992m182(3):709-713.

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[6]周劍寅，葉社房綜述，控緩釋制劑治療肝癌的新進(jìn)展；國外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)下冊，2005.12：12.

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