伍小英 譚守勇 張晉昕 梁敏青 陳其琛 劉國標(biāo)溫文沛 梁國飛 梁國添 羅少霞

(1.廣州市胸科醫(yī)院 廣州 510095;2.中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 廣州 510080)

肺結(jié)核是全球關(guān)注的3大公共衛(wèi)生問題之一,初治肺結(jié)核患者治愈后復(fù)發(fā)是一項(xiàng)長期困擾結(jié)核病防治工作的重點(diǎn)和難點(diǎn),是結(jié)核病難以根本控制的原因之一。監(jiān)測肺結(jié)核近期療效以滿療程的治愈率為主要指標(biāo),遠(yuǎn)期療效以復(fù)發(fā)率為主要指標(biāo)。通常將停止治療后2年內(nèi)的復(fù)發(fā)稱為近期復(fù)發(fā)[1-3],國內(nèi)外大部分學(xué)者研究報(bào)道：肺結(jié)核治愈后復(fù)發(fā)時(shí)間為1～2年[4-7]。預(yù)測模型在結(jié)核病的預(yù)防和控制中有很重要的作用,但目前關(guān)于肺結(jié)核復(fù)發(fā)臨床預(yù)測缺乏有效的方法。本文嘗試使用logistic回歸建立初治涂陽肺結(jié)核治愈后近期復(fù)發(fā)的預(yù)測模型,為減少肺結(jié)核復(fù)發(fā)提供科學(xué)的循證依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 研究對象 根據(jù)《廣州市結(jié)核病病人治療記錄卡》和《廣州市結(jié)核病病人治療管理登記卡》(廣州市結(jié)核病控制辦公室提供資料)收集2005年1月1日到2006年12月31日廣州市初治涂陽肺結(jié)核治愈停藥的全部病例共6586例,性別、籍貫不限。注意排除初治涂陰患者、復(fù)治患者。采用系統(tǒng)隨機(jī)抽樣的方法,把6586例患者資料依次編號,根據(jù)公式K(抽樣間距)=N(總體規(guī)模)/n(樣本規(guī)模)=6586/2932(根據(jù)預(yù)試驗(yàn)計(jì)算得出樣本量為2932～5864例)=2.246,即每隔2例患者抽 1例,實(shí)際抽取3293例。

1.2 研究設(shè)計(jì) 采用前瞻性追蹤研究方法,研究起始時(shí)間為患者臨床治愈停藥的日期,追蹤隨訪觀察時(shí)間為2年,以研究對象發(fā)生肺結(jié)核復(fù)發(fā)為最終結(jié)局。

1.3 樣本量的確定 預(yù)后研究的樣本含量大小取決于擬分析預(yù)后因素的數(shù)目,統(tǒng)計(jì)學(xué)家的經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為：發(fā)生陽性結(jié)局與未發(fā)生陽性結(jié)局的個(gè)體均不小于因素個(gè)數(shù)的5～10倍[8]。本課題組于2004年對廣州市3個(gè)結(jié)核病防治所2003年1月1日—2004年12月31日初治涂陽肺結(jié)核治愈停藥的2134例患者進(jìn)行了預(yù)試驗(yàn)。預(yù)實(shí)驗(yàn)應(yīng)用歷史前瞻性追蹤研究方法,研究起始時(shí)間為患者臨床治愈停藥的日期,追蹤隨訪觀察時(shí)間為2年,以研究對象發(fā)生肺結(jié)核復(fù)發(fā)為最終結(jié)局。采用整群隨機(jī)抽樣方法,從廣州市13個(gè)結(jié)核病防治所中隨機(jī)抽取3所結(jié)核病防治所。根據(jù)《廣州市結(jié)核病病人治療記錄卡》和《廣州市結(jié)核病病人治療管理登記卡》(廣州市結(jié)核病控制辦公室提供資料)收集2003年1月1日—2004年12月31日初治涂陽肺結(jié)核治愈停藥全部病例共2134例為研究對象,性別、籍貫不限。注意排除初治涂陰患者、復(fù)治患者。預(yù)實(shí)驗(yàn)實(shí)際觀察患者2027例,其中無復(fù)發(fā)患者1932例,細(xì)菌學(xué)復(fù)發(fā)患者95例,復(fù)發(fā)率為4.7%,失訪患者107例,失訪率為5.0%。根據(jù)本課題共有25個(gè)研究因素、預(yù)試驗(yàn)結(jié)果顯示細(xì)菌學(xué)復(fù)發(fā)率為4.7%、失訪率控制范圍(小于10%),樣本量為2932～5864例;實(shí)際納入3293例。

1.4 治愈、復(fù)發(fā)及相關(guān)變量的定義和測量 分別按照《現(xiàn)代結(jié)核病學(xué)》《結(jié)核病現(xiàn)代流行病學(xué)》《全國結(jié)核病防治工作手冊》《廣東省結(jié)核病控制項(xiàng)目實(shí)施工作指南》中的有關(guān)規(guī)定。

復(fù)發(fā)：完成治療的規(guī)定療程,達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)并停止治療,患者在2年的隨訪觀察過程中,出現(xiàn)細(xì)菌學(xué)復(fù)發(fā)情況,即出現(xiàn)1次痰涂片陽性者,即為細(xì)菌學(xué)復(fù)發(fā)患者,可同時(shí)出現(xiàn)活動(dòng)性肺結(jié)核臨床表現(xiàn)或肺部X線病灶征象。

近期復(fù)發(fā)：停止治療后2年內(nèi)的復(fù)發(fā)稱為近期復(fù)發(fā),其后為遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)。

1.5 實(shí)施過程 根據(jù)研究目的和影響相關(guān)因素設(shè)計(jì)問卷調(diào)查表,內(nèi)容包括患者基本情況、初治情況和復(fù)發(fā)情況。初治涂陽肺結(jié)核治愈停藥患者于停藥后每3個(gè)月,半年后每6個(gè)月(2年內(nèi)共5次),了解停藥后臨床癥狀,進(jìn)行X線胸片檢查和2次痰涂片檢查。如患者未及時(shí)復(fù)查,則通過電話、信訪、家訪方式督促復(fù)查;并要求患者在出現(xiàn)咳嗽、咳痰、咯血、盜汗等癥狀時(shí),立即進(jìn)行復(fù)查。

1.6 主要觀察指標(biāo)

1.6.1 結(jié)局指標(biāo)肺結(jié)核細(xì)菌學(xué)復(fù)發(fā),由痰涂片檢查確診。

1.6.2 影響因素指標(biāo)

1.6.2.1 臨床因素 年齡、性別、初治病情(病變范圍、排菌情況、痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間)、用藥情況(依從性、藥物不良反應(yīng))、免疫治療、耐藥情況、合并癥、相關(guān)檢查(PPD 、TB-Ab)、營養(yǎng)狀況(LYM、Hb、Alb、BMI)、停藥時(shí)病灶表現(xiàn)(病灶范圍、殘留空洞)。

1.6.2.2 社會(huì)因素 職業(yè)、婚姻、文化水平、經(jīng)濟(jì)收入、吸煙、嗜酒 、醫(yī)療保障。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法 全部資料由雙人雙錄入在EpiData建立的數(shù)據(jù)庫,采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。首先根據(jù)資料特征及不同變量類型,分別采用t檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)、Fisher精確概率法、Wilcoxon檢驗(yàn)對每個(gè)變量進(jìn)行單因素分析,對個(gè)別變量進(jìn)行劑量-反應(yīng)相關(guān)分析,初步發(fā)現(xiàn)與復(fù)發(fā)有關(guān)的影響因素。對單因素分析篩選出的變量(P＜0.10)作為自變量,以是否復(fù)發(fā)為應(yīng)變量進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析,檢驗(yàn)各自變量與復(fù)發(fā)之間是否存在獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系,建立logistic回歸模型：logit P=α+β1X1+……βmXm,并對模型進(jìn)行擬合優(yōu)度檢驗(yàn)和預(yù)測效果評價(jià)。

表1 logistic回歸模型研究因素的賦值方式

表2 logistic多因素回歸擬合結(jié)果

2 結(jié)果

2.1 一般情況

2.1.1 入選的觀察患者共3293例,實(shí)際觀察患者3095例,無復(fù)發(fā)患者 2952例,復(fù)發(fā)患者143例,失訪患者198例,失訪率為6.01%。

2.1.2 細(xì)菌學(xué)復(fù)發(fā)率為4.6%,復(fù)發(fā)時(shí)間為(301.8±75.2)d()。

2.2 單因素分析 對無復(fù)發(fā)組和復(fù)發(fā)組2組患者的臨床因素及社會(huì)因素相關(guān)變量進(jìn)行l(wèi)ogistic單因素回歸分析,結(jié)果顯示2組患者在年齡、經(jīng)濟(jì)收入、主動(dòng)吸煙、被動(dòng)吸煙、嗜酒、就診/確診延誤時(shí)間、初治病灶范圍、初治空洞及大小、初治痰菌量、合并癥(糖尿病)、初治痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間、痰結(jié)核菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)、初治藥物不良反應(yīng)、初治不規(guī)律用藥、初治PPD(結(jié)核菌純蛋白衍生物)、初治血清ATA、初治低白蛋白、停藥時(shí)病灶情況、停藥時(shí)殘留空洞、初治低體質(zhì)量指數(shù)方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3 多因素分析及建立logistic回歸模型

2.3.1 根據(jù)logistic單因素回歸分析結(jié)果,篩選出有意義的因素進(jìn)行 logistic多因素回歸分析(采用逐步向前法),建立logistic回歸模型。

logistic回歸模型線性形式為logit P=-9.546+0.586X1+1.959X6+1.449X10+1.118X15+1.027X16+1.525X18+0.674X22+2.042X23。P表示初治涂陽肺結(jié)核治愈后近期復(fù)發(fā)的概率,X1、X6 、X10、X15、X16、X18、X22、X23分別代表年齡、不規(guī)律用藥、初治合并糖尿病、初治低白蛋白、初治低體質(zhì)量指數(shù)、停藥時(shí)殘留空洞、經(jīng)濟(jì)收入、主動(dòng)吸煙(賦值方式見表1)。

2.3.2 用Hosmer-Lemeshow方法檢驗(yàn)擬合優(yōu)度,統(tǒng)計(jì)量為5.403,P=0.714＞0.20,提示模型擬合良好。logistic多因素回歸擬合結(jié)果見表2。

2.3.3 根據(jù)模型估計(jì)概率進(jìn)行判別歸類,評價(jià)預(yù)測效果 回代法預(yù)測總的正確率為93.8%(表3)。交互驗(yàn)證(cross-validation)法預(yù)測總的正確率為85.1%(表 4)。

2.3.3.1 靈敏度(sensitivity,Sen) 是指實(shí)際復(fù)發(fā)且被診斷為復(fù)發(fā)病人的概率,也稱為真陽性率(true positive rate,TPR)。本預(yù)測模型Sen=130/143=0.909,即真陽性率T PR=0.909,90.9%初治涂陽肺結(jié)核治愈后近期復(fù)發(fā)的患者預(yù)測結(jié)果為陽性(復(fù)發(fā))。其標(biāo)準(zhǔn)誤SEsen=Sen(1-Sen)/(A+B)=0.909 (1-0.909)/143=0.0240=2.40%。

表3 logistic回歸模型對初治涂陽肺結(jié)核治愈后近期復(fù)發(fā)的回代預(yù)測結(jié)果(n)

表4 logistic回歸模型對初治涂陽肺結(jié)核治愈后近期復(fù)發(fā)的交互驗(yàn)證法預(yù)測結(jié)果(n)

2.3.3.3 漏診率β=1-Sen=1-0.909=0.091。

2.3.3.4 誤診率α=1-Spe=1-0.939=0.061,即假陽性率(false positive rate,FPR)為0.061。

2.3.3.5 Youden指數(shù)(Youden's Index,YI)也稱正確指數(shù),為靈敏度和特異度2者之和減去1。YI=Sen+Spe-1=0.909+0.939-1=0.848

3 討論

流行病學(xué)數(shù)學(xué)模型在結(jié)核病控制中的應(yīng)用主要有3個(gè)方面：即解析結(jié)核病流行過程,分析結(jié)核病控制中存在的主要問題;對結(jié)核病控制策略進(jìn)行綜合評價(jià);對結(jié)核病疫情發(fā)展趨勢進(jìn)行預(yù)測[9]。國內(nèi)外不同課題組已應(yīng)用Azuma模型、灰色預(yù)測模型、聯(lián)合遞推方程模型、生存分析模型分別建立了肺結(jié)核發(fā)病率、治愈率的流行病學(xué)數(shù)學(xué)模型,并建立了菌陰肺結(jié)核、疑似肺結(jié)核住院病人、肺結(jié)核診斷的臨床預(yù)測模型[10-12],但關(guān)于肺結(jié)核復(fù)發(fā)的臨床預(yù)測仍缺乏有效的方法。

近年來logistic模型回歸分析廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究中各個(gè)領(lǐng)域,其模型有 2個(gè)最主要的用途：(1)用作影響因素分析,求出各協(xié)變量對應(yīng)變量的優(yōu)勢比;(2)作為判別分析方法,來估計(jì)各種自變量組合條件下應(yīng)變量各類別的發(fā)生概率,這是一般線性模型難以做到的。

本研究應(yīng)用logistic模型回歸分析從臨床因素和社會(huì)因素方面較全面地探討初治涂陽肺結(jié)核治愈后近期復(fù)發(fā)的影響因素,并建立初治涂陽肺結(jié)核治愈后近期復(fù)發(fā)預(yù)測模型。該模型既可以探討影響因素,又可以對初治涂陽肺結(jié)核治愈患者進(jìn)行近期復(fù)發(fā)的預(yù)測。

研究結(jié)果顯示：年齡、不規(guī)律用藥、糖尿病、初治低白蛋白、初治低體質(zhì)量指數(shù)、停藥時(shí)殘留空洞、經(jīng)濟(jì)收入、主動(dòng)吸煙是初治涂陽肺結(jié)核治愈后近期復(fù)發(fā)的重要影響因素。其中主動(dòng)吸煙、初治不規(guī)律用藥、停藥時(shí)殘留空洞和初治合并糖尿病的OR值高于其他因素OR值,考慮是肺結(jié)核復(fù)發(fā)最主要影響因素。因此,老年肺結(jié)核、初治不規(guī)律用藥、合并糖尿病、初治低白蛋白、初治低體質(zhì)量指數(shù)、停藥時(shí)殘留空洞、經(jīng)濟(jì)收入低、主動(dòng)吸煙患者是減少肺結(jié)核近期復(fù)發(fā)的重點(diǎn)人群。為了減少肺結(jié)核近期復(fù)發(fā),初治階段,除正確使用抗結(jié)核藥物,制定合理的化療方案 ,遵循“早期、規(guī)律、全程、聯(lián)合 、適量”的化療原則外,切實(shí)實(shí)施現(xiàn)代結(jié)核病控制策略,根據(jù)個(gè)體情況,加強(qiáng)營養(yǎng)輔助治療,提高免疫狀況,并加強(qiáng)健康教育,減少不規(guī)律用藥,提高初治療效。治愈停藥階段,應(yīng)繼續(xù)加強(qiáng)肺結(jié)核知識的宣教工作,充分利用社會(huì)活動(dòng)、新聞媒體、網(wǎng)絡(luò)等多種途徑開展健康教育活動(dòng),普及肺結(jié)核基本知識,倡導(dǎo)健康的生活方式和個(gè)人行為;加強(qiáng)控?zé)熜麄?治愈后停藥患者應(yīng)按時(shí)定期復(fù)查(痰檢和X線胸片檢查),合并糖尿病患者應(yīng)長期、穩(wěn)定、全面地控制血糖。

本研究以logistic回歸分析方法建立初治涂陽肺結(jié)核治愈后近期復(fù)發(fā)預(yù)測模型：logit P=-9.546+0.586X1+1.959X6+1.449X10+1.118X15+1.027X16+1.525X18+0.674X22+2.042X23,擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示模型可靠,經(jīng)回代法和cross-validation法評價(jià)顯示預(yù)測效果良好,具有較高的靈敏度、特異度,較低的漏診率及誤診率。該模型的建立對于減少和預(yù)測肺結(jié)核復(fù)發(fā)具有較大的現(xiàn)實(shí)意義和實(shí)用價(jià)值,能為結(jié)核病疫情控制給予針對性指導(dǎo)。

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