張孝忠,張 軍,王 紅,張 晉,蔣 靜

國(guó)產(chǎn)替羅非班是目前國(guó)內(nèi)上市的惟一血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體阻滯劑,是已知最強(qiáng)的抗血小板聚集藥物。該藥對(duì)急性冠脈綜合征 (ACS)有良好的治療作用及安全性[1]。為觀察該藥在 ACS介入治療中應(yīng)用的長(zhǎng)期療效,本研究對(duì) 123例介入治療并靜脈給予替羅非班的 ACS患者進(jìn)行了長(zhǎng)期的隨訪觀察,現(xiàn)將觀察結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2006年 9月—2008年 12月在我院住院行介入治療并在術(shù)中靜脈給予替羅非班的 ACS患者為研究對(duì)象,有下列情況之一者從研究中排除:(1)嚴(yán)重肝、腎、肺功能不全;(2)不能耐受或有抗凝、抗血小板治療禁忌證;(3)對(duì)替羅非班過(guò)敏;(4)妊娠、哺乳者。共連續(xù)性入選 123例 ACS患者,其中男 69例,女 54例,年齡 29～79歲,平均 (61.5±11.7)歲。其中 ST段抬高型 ACS 44例,男 23例,女 21例,平均年齡 (63.2±9.1)歲;非 ST段抬高型ACS79例,男 46例,女 33例,平均年齡 (60.3±12.2)歲。均經(jīng)臨床及冠脈造影確診,符合冠心病介入治療適應(yīng)證,手術(shù)均成功進(jìn)行了冠脈血運(yùn)重建。

1.2 方法 患者術(shù)中均按說(shuō)明書提供的劑量 0.4μg· kg-1· min-1靜脈滴注國(guó)產(chǎn)鹽酸替羅非班 (欣維寧,武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)有限公司生產(chǎn)),30 min后改為 0.1 μg·kg-1·min-1,連續(xù)靜脈滴注 24～48 h。術(shù)后肝素或低分子肝素減為半量,阿司匹林及氯吡格雷按 ACS的常規(guī)劑量使用。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 主要不良心臟事件 (MACE)指標(biāo) 觀察用藥后 30 d及 1年內(nèi)任何原因的死亡、新的心肌梗死及頑固性心絞痛的發(fā)生情況。(1)新的心肌梗死標(biāo)準(zhǔn):①新的胸痛 ＞30 min;②伴有新的和持續(xù)性(＞24 h)ST-T改變,或新的 Q波 (≥2個(gè)導(dǎo)聯(lián), ＞0.03 s),或兩者均有;③血清肌酸激酶 (CK)≥正常上限值的 2倍,伴有肌酸激酶同工酶 (CK-MB)升高(≥5%總 CK)。(2)頑固性心絞痛標(biāo)準(zhǔn):反復(fù)發(fā)生胸痛 (≥3次),每次 3～5 min,伴有 ST-T缺血性改變 (ST段升高或下移 0.1 mV,T波倒置)。

1.3.2 血小板功能檢測(cè) 應(yīng)用替羅非班前及用藥后 24 h內(nèi)各做一次血小板計(jì)數(shù)、出凝血指標(biāo)及血小板聚集性檢測(cè)。

1.3.3 出血指標(biāo) 觀察用藥 3 d內(nèi)輕中度出血 (指皮膚和黏膜出血)及嚴(yán)重出血 (內(nèi)臟出血)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)量資料以 (x±s)表示,兩組間均值的比較采用 t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MACE發(fā)生情況 30 d內(nèi)因顱內(nèi)出血死亡 1例 (0.8%),無(wú)新的心肌梗死及頑固性心絞痛發(fā)生。隨訪 1年內(nèi)無(wú)死亡、新的心肌梗死發(fā)生,發(fā)生心絞痛 2例(1.6%)。

2.2 出血發(fā)生情況 發(fā)生輕中度出血 15例 (12.2%);嚴(yán)重出血 2例 (1.6%),其中 1例發(fā)生消化道出血,1例在延期處理冠脈病變后當(dāng)天第 2次應(yīng)用替羅非班(該患者此前 10 d因急性心肌梗死行急診介入治療后曾應(yīng)用替羅非班,但未發(fā)生出血)時(shí)發(fā)生嚴(yán)重顱內(nèi)出血而死亡。本組患者未見(jiàn)過(guò)敏等不良反應(yīng)。

2.3 血小板功能 血小板聚集率從(58.5±20.3)%降為用藥后的 (32.1±14.7)%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=6.28,P＜0.05)。血小板計(jì)數(shù)用藥前為 (237.4±38.8)×109/L,用藥后為 (203.2±25.1)×109/L,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=1.26,P＞0.05)。出凝血指標(biāo)用藥前后比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。

3 討論

眾所周知,ACS患者的共同發(fā)病基礎(chǔ)為:在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上,不穩(wěn)定斑塊發(fā)生破裂導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈發(fā)生閉塞性或非閉塞性血栓。因此,ACS患者在進(jìn)行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)中及術(shù)后極易出現(xiàn)無(wú)復(fù)流、支架內(nèi)血栓等并發(fā)癥[1],嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。因此,ACS治療中應(yīng)用有效的抗血栓形成藥物,尤其是抗血小板藥物尤為重要。目前臨床常用的抗血小板藥物阿司匹林、氯吡格雷,只能分別阻斷血小板活化過(guò)程中的一條途徑,而血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體阻滯劑則可阻斷血小板聚集的最終通路,防止血小板血栓形成,從而減少缺血性終點(diǎn)事件的發(fā)生。

替羅非班為非肽類高效、小分子、高選擇性血小板膜 GPⅡb/Ⅲa受體阻滯劑,在與受體親和力及特異性方面與阿昔單抗相似,但替羅非班與受體的分離比阿昔單抗更快。此外,替羅非班在輸入后數(shù)小時(shí)內(nèi)作用可逆,但阿昔單抗的作用是不可逆的。自替羅非班問(wèn)世以來(lái),國(guó)內(nèi)外已陸續(xù)有臨床應(yīng)用報(bào)道。OPTIMIZE-IT研究發(fā)現(xiàn),大劑量彈丸式給予替羅非班 +雙聯(lián)抗血小板治療,可進(jìn)一步改善糖尿病患者擇期冠脈介入治療的血小板聚集性,但術(shù)后末稍栓塞的發(fā)生無(wú)明顯減少[2]。On-TIMI 2試驗(yàn)證實(shí),對(duì) ST段抬高型心肌梗死術(shù)前立即給予大劑量彈丸式替羅非班與標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿昔單抗,兩者療效相當(dāng),且替羅非班依從性好[3]。Marmur等[4]對(duì)比分析了阿昔單抗、依替巴肽與替羅非班在冠心病介入治療中的長(zhǎng)期療效,術(shù)后平均隨訪 4年 (3.0～4.5年),阿昔單抗組存活率為 83%,依替巴肽組為 91%,替羅非班組為 93%,對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)依替巴肽組較阿昔單抗組的長(zhǎng)期療效更佳 (P=0.03),但替羅非班組與兩者比較均無(wú)明顯差別,認(rèn)為其原因可能與替羅非班組患者例數(shù)較少或隨訪時(shí)間較短有關(guān)。De Luca等[5]薈萃分析了 6個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),阿昔單抗與小分子的替羅非班及依替巴肽在術(shù)后 TIMI血流分級(jí)、ST段改變、30 d死亡、再梗死等方面對(duì)比,均未發(fā)現(xiàn)明顯差別。FATA試驗(yàn)也證實(shí),ST段抬高型心肌梗死直接介入治療中應(yīng)用替羅非班與阿昔單抗,在左室功能恢復(fù)方面兩者沒(méi)有差別[6]。我們以前的研究[1]及本研究也證實(shí)了替羅非班在 ACS中的可喜療效:除術(shù)后早期 (30 d)1例因顱內(nèi)出血死亡外,余在 1年的隨訪中均存活,2例發(fā)生心絞痛,無(wú)新的心肌梗死發(fā)生。

隨著替羅非班的廣泛應(yīng)用,有關(guān)該藥的安全性及不良反應(yīng)的報(bào)道也不斷增多。替羅非班的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為血小板減少[7-9],嚴(yán)重者可導(dǎo)致貧血[9]。為減少出血的發(fā)生,有人將替羅非班的劑量減小為標(biāo)準(zhǔn)劑量的 3/4給予高危高齡 ACS患者,并與標(biāo)準(zhǔn)劑量對(duì)比,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的臨床療效相當(dāng),但前者出血發(fā)生率更低 (0和10.4%,P=0.03)[10]。本研究結(jié)果表明,應(yīng)用替羅非班后血小板聚集率明顯下降,但血小板計(jì)數(shù)無(wú)明顯減少,輕中度出血發(fā)生率為 12.2%,嚴(yán)重出血發(fā)生率為1.6%,其中 1例因顱內(nèi)出血而死亡,且該例為延期手術(shù)后第 2次應(yīng)用替羅非班,首次應(yīng)用時(shí)無(wú)出血發(fā)生。

總之,替羅非班是一種選擇性高、抗血小板療效好、安全性高的藥物,長(zhǎng)期隨訪療效肯定,適合 ACS患者應(yīng)用。

1 張孝忠,張軍,張晉,等 .國(guó)產(chǎn)替羅非班在急性冠脈綜合征經(jīng)皮血運(yùn)重建治療中應(yīng)用的療效及安全性 [J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2008,11(7):1280-1281.

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