趙紅梅,吳 鏗

吡格列酮為噻唑烷二酮類胰島素增敏劑,能增加胰島素敏感性,具有降低血糖的作用。近年研究發(fā)現(xiàn)吡格列酮不僅有改善胰島素抵抗、降血糖的作用,還有其他方面的作用。臨床研究也發(fā)現(xiàn)吡格列酮能預防血管病變,降低心血管事件發(fā)生率和全因死亡率。本文根據(jù)近年文獻,就吡格列酮對動脈粥樣硬化進程的保護作用研究進展做一個較全面的綜述。

動脈粥樣硬化 (atherosclerosis,AS)是一種多因素參與緩慢發(fā)展的疾病。各種危險因素如高血壓、糖尿病、肥胖等啟動了慢性炎癥反應。過氧化物酶體增殖物激活受體 (PPARs)是一類由配體激活的核轉錄因子超家族成員。PPARs有 3種亞型:PPARα、 PPARβ(亦稱 PPARδ)和PPARγ。PPARγ是參與調節(jié)糖、脂質代謝的重要因子,在血管、心臟組織均有表達,參與調節(jié)炎癥、細胞凋亡、平滑肌遷移、增殖、AS等病理過程[1-4]。近年研究顯示吡格列酮不僅有改善胰島素抵抗(IR)、降血糖的作用,還有抗炎,抑制血管平滑肌增殖、遷移,保護血管內皮細胞,調節(jié)血壓的作用,促進內皮祖細胞(EPCs)介導的新生血管形成,從而影響AS形成以及對斑塊的不穩(wěn)定發(fā)生作用,對機體產生保護作用,現(xiàn)就上述研究進展進行概述。

1 降糖作用

吡格列酮是目前最新的噻唑烷二酮類(thiazolidinedione,TZDs)藥物,是通過活化 PPARγ而起藥理作用,提高胰島素敏感性,加強胰島素信號系統(tǒng)的傳導作用,增強外周組織對葡萄糖的轉運,改善胰島 B細胞功能及調控脂肪細胞,以影響脂源性細胞因子的表達和分泌,從而達到消除 IR和降低血糖的作用[5]。

2 改善血脂異常

糖尿病患者往往伴有血脂異常,主要表現(xiàn)為三酰甘油 (TG)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)水平升高,而高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)水平下降,這些脂代謝異常也是心血管疾病的重要危險因素。氧化型低密度脂蛋白 (ox-LDL)可能是 AS炎癥反應的高危因素之一,AS時 ox-LDL水平升高,ox-LDL水平愈高,斑塊愈不穩(wěn)定。ox-LDL激活血管內皮,促進細胞凋亡,進而形成了慢性炎癥過程。通常情況下,HDL具有拮抗 AS進展的保護性效應,該保護效應部分是源于自身的抗炎和抗氧化特性,抑制 LDL被氧化修飾,阻止 ox-LDL的促炎作用。PROactive研究顯示吡格列酮單藥及聯(lián)合用藥均能顯著改善血脂譜,減輕 AS危險因素[6]。Davidson等[7]報道 2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者經吡格列酮治療 24周后可明顯增加 HDLC水平,治療 72周后可顯著減緩頸動脈內膜中層增厚。吡格列酮能通過抑制人臍靜脈內皮細胞相應受體表達以阻斷 ox-LDL介導的與炎癥有關的血管損傷,延緩AS的進程[8]。

3 對脂肪細胞因子的作用

眾所周知,肥胖是 AS的危險因素,過度的脂肪沉積尤其是內臟脂肪的聚集與AS發(fā)生密切相關。與皮下脂肪相比,內臟脂肪產生更多的脂肪細胞因子,形成由脂肪組織及其產生的細胞因子、激素、游離脂肪酸組成的一個 “促炎”環(huán)境,影響心血管系統(tǒng)和機體代謝。

3.1 對脂聯(lián)素的作用 1995年,Scherer和 Lodish首次發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素的存在,將其命名為脂肪細胞互補相關蛋白(Acrp30)。脂聯(lián)素是一個很有潛力的脂肪細胞因子,可促進脂肪酸代謝中的一些分子如 CD36、?；o酶 A氧化酶、解偶聯(lián)蛋白 2等的表達,在肝臟中則降低CD36的表達。脂聯(lián)素可以通過抑制巨噬細胞向泡沫細胞的轉化,修復損傷的內皮,起到抗 AS的作用。對其抗高血糖癥、抗 AS的深入研究將使肥胖以及與 IR相關疾病的防治有一個新突破。

Rasouli等[9]研究發(fā)現(xiàn)糖耐量異常者血漿中脂聯(lián)素水平及 mRNA較糖耐量正常者明顯下降,應用吡格列酮治療后血漿脂聯(lián)素水平有所升高。TZDs對血漿脂聯(lián)素水平的影響是由其對脂聯(lián)素基因啟動子的活化介導的:TZDs對 PPARγ的選擇性激活,改變了脂肪組織中脂聯(lián)素的表達和釋放,使胰島素敏感性得到改善。

3.2 對瘦素的作用 瘦素是 1994年發(fā)現(xiàn)的第一個脂肪細胞因子,肥胖患者血漿瘦素水平明顯增高,在多個小規(guī)模臨床研究中,高瘦素水平與 AS密切相關。瘦素主要由白色脂肪組織分泌產生,通過促進脂肪組織分解生成過多游離脂肪酸、抑制胰島素對葡萄糖的轉運、增加胰島素的分泌等參與 IR的發(fā)生。近年來研究還發(fā)現(xiàn),高水平的瘦素能誘導氧化應激,增加巨噬細胞、平滑肌細胞在粥樣斑塊中的積聚。因此,瘦素與 AS的關系也日益受到重視。瘦素促 AS的可能原因有:(l)瘦素受體與胰島素受體有著共用的信號通路(如 JAKZ/sTAT-3和 PI3K),兩者可能有交叉作用,因此 PPAR-γ激動劑吡格列酮可能通過影響胰島素受體底物 -1(IRS-l)的磷酸化而競爭性抑制瘦素受體,進而抑制血管平滑肌細胞 (VSMCs)的增殖[10];(2)吡格列酮激活 PPARγ后直接抑制瘦素受體的表達,從而抑制VSMCs增殖;(3)瘦素導致蛋白激酶 C(PKC)活性增強,使得氧化應激產生,進而激活 JNK-STAT途徑,使蛋白酶 -1(AP-1)激活,導致 VSMCs增殖,PPAR-Y激動劑可能通過抑制 PKC活性而抑制 VSMCs增殖。

4 降壓作用

高血壓與 IR的關系已成為國內外這一領域研究的最新課題。IR和高血壓的發(fā)生密切相關,T2DM患者的高血壓發(fā)病率是非糖尿病患者的 1.5～2.0倍。在許多回顧性及前瞻性的研究中,均提示 TZD具有抗高血壓作用,其降壓作用是其減低IR的結果還是直接舒張血管,目前仍有爭議。IR與高血壓的關系可從以下幾個方面理解:(1)胰島素是體內惟一的降糖激素,發(fā)生 IR時,出現(xiàn)高胰島素血癥,必然造成體內一系列升糖激素 (腎上腺素、生長激素、胰高血糖素等)的升高,而體內的升糖激素都具有升高血壓的作用,由此導致血壓升高,形成惡性循環(huán);(2)血管內皮功能的改變:血管內皮功能的維持需要適當水平的胰島素;(3)IR時某些細胞因子水平改變。吡格列酮可通過降低血胰島素水平,改善血管內皮細胞功能,減少血管壁對鈣離子的攝取,降低腎素 -血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)活性等機制來降低血壓。Nakamoto等[11]在對鹽敏感性高血壓大鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn),吡格列酮可改善左心室肥大和纖維化,其對血壓的調節(jié)作用可能與增加胰島素敏感性、改善氧化應激有關。

5 抗炎作用

Ross在損傷反應學說的基礎上明確提出 AS是一種炎癥性疾病,是具有慢性炎癥反應特征的病理過程,其發(fā)展始終伴隨炎癥反應。CRP是人類為數(shù)較多的急性期反應物質的一種,在機體對白介素 -6(IL-6)、白介素 -1(IL-1)和腫瘤壞死因子 -α(TNF-α)發(fā)生反應后由肝臟生成。CRP可激活經典的補體途徑,介導吞噬作用,調節(jié)炎癥,是感染和組織炎癥非特異但敏感的標志物。健康人 CRP水平升高與心血管事件的危險性增加密切相關。TZDs與 PPARγ結合后通過調節(jié)核因子 -κB(NF-κB)和急性期蛋白 (如AP-1)途徑減輕炎癥反應。胰島素控制不良的 2型糖尿病患者在使用了羅格列酮后其血漿 CRP、IL-6、TNF-α及游離脂肪酸 (FFA)水平降低[12]。在動物敗血癥模型中,發(fā)現(xiàn) PPARγ的表達在肺和胸主動脈中顯著減少,而 TNF-α、IL-6、IL-10水平升高,髓過氧化物酶 (MPO)活性增強,大量中性粒細胞滲出。Kang等[13]證實 PPAR-γ激動劑吡格列酮能抑制超氧離子的產生及對氧化還原敏感的轉錄因子,從而能下調許多促炎因子和促動脈硬化的刺激因子如 oxLDL、血管緊張素Ⅱ (AngⅡ)和 TNF-α對人類凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體 1(LOX-1)的表達作用。

6 血管保護作用

最近研究發(fā)現(xiàn),內皮功能障礙是 AS的前期階段,并且在動脈粥硬化的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[14]。有研究顯示 TZDs藥物對糖尿病患者及非糖尿病患者均有延緩其 AS進程的作用[15],其機制可能是直接抑制血管壁炎癥的進程:(1)吡格列酮作用于單核細胞使血管間黏附分子(VCAM)產生降低,減少炎癥細胞遷移和炎癥反應,促進膽固醇逆向轉運加強,阻止 AS形成;(2)吡格列酮作用于VSMCs,抑制其生長、遷移,使基質金屬蛋白酶產生減少,使纖溶酶激活物 pp制劑 (PALl)和早生長反應因子 -1(Egr-1)含量下降,發(fā)揮抗 AS作用[16];另有研究顯示吡格列酮通過激活 PPARγ,抑制糖基化終產物 (AGEs)誘導的VSMCs增殖,有抗 AS的作用[17]。AGEs是高糖環(huán)境下引起的蛋白質或脂質非酶糖化和氧化的產物,近年來大量研究證明它在糖尿病慢性并發(fā)癥,特別是在 AS發(fā)生中的重要作用;(3)吡格列酮作用于血管內皮細胞使其生長、遷移、血管生成減少,從而降低 AS發(fā)生。這些作用的產生是因為 PPARγ在血管細胞被激活而抑制了細胞外調節(jié)蛋白激酶 (ERK)和促分裂素原活化蛋白激酶 (MAPK)信號轉導效應。

7 對 EPCs的作用

EPCs是指骨髓、外周血和臍血中存在的內皮細胞前體細胞,具有定向分化成為成熟內皮細胞的能力,并可參與缺血組織血運重建,有效促進血管新生,增加局部缺血組織血流,是出生后組織血管新生的重要途徑。EPCs可以改善血管功能并可作為心血管疾病風險的預測因素。正常情況下血管內皮產生和分泌血管活性物質調節(jié)血管舒縮,保護血管壁免受炎癥細胞浸潤,抑制血栓形成和 VSMCs增殖。內皮損傷是 AS的始動因子,EPCs作為血管內皮的前體細胞,在內皮修復和血管新生中起重要作用。EPCs可以通過分泌血管內皮生長因子 (VEGF)或者通過歸巢到內皮損傷及缺血部位并直接分化、發(fā)育為內皮細胞并形成新生血管,因而在內皮損傷修復及心肌梗死后血運重建中起著重要作用[18]。動物實驗表明,隨著年齡的增長,血液中來源于骨髓的內皮細胞祖細胞(progenitor cells)慢慢耗竭,修復內皮損傷的能力下降,粥樣斑塊更容易形成。人群研究也發(fā)現(xiàn)血液中 EPCs的數(shù)量減少可作為 AS危險性的一個標志。一系列臨床試驗也表明,冠心病和糖尿病患者血管內皮受損,EPCs數(shù)量減少,功能減退[19]。胰島素可以激活內皮型一氧化氮合酶(eNOS),刺激 NO分泌,導致血管舒張。而 eNOS對促進干細胞從骨髓動員是必不可少的因素,并且是調節(jié)干 (祖)細胞活性和血管形成的重要因子[20]。最新研究表明,吡格列酮可以增加冠心病和糖耐量正常者 EPCs的數(shù)量和功能,促進 EPCs介導的新生血管形成[21-22]。Gensch等[23]研究發(fā)現(xiàn),吡格列酮喂養(yǎng)的大鼠體內EPCs數(shù)量和功能增加,凋亡減少。由此吡格列酮可促進新生血管形成,吡格列酮預處理的人 EPCs過氧化氫 (H2O2)誘導的凋亡減輕。

總之,關于吡格列酮抗 AS的研究越來越受到人們重視,但目前這方面的研究還處于探索階段。相信將來能更加深入地了解吡格列酮的降糖外作用,從而使其更有效地應用于臨床。

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