趙曉光,吳 偉

我國(guó) 《肝衰竭診療指南》將肝衰竭定義為:多種因素引起的嚴(yán)重肝損害,導(dǎo)致肝臟合成、解毒、排泄、生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生障礙[1]。2005年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)關(guān)于急性肝功能衰竭(acute liver failure,ALF)的定義是:原來不存在肝硬化的患者 26周內(nèi)出現(xiàn)凝血功能異常和不同程度的意識(shí)改變[2]。肝衰竭是由于肝細(xì)胞大量壞死而出現(xiàn)肝功能嚴(yán)重受損為特征的綜合征,主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的消化道癥狀,黃疸迅速加深,出血傾向,并先后出現(xiàn)各種并發(fā)癥的肝功能衰竭征象。發(fā)生于許多嚴(yán)重的肝臟疾病過程中,臨床過程為進(jìn)行性多器官功能衰竭,除中毒引起者可用解毒藥外,無特效療法。癥候險(xiǎn)惡,預(yù)后多不良,嚴(yán)重威脅人類健康[3]。誘發(fā) ALF的原因各異,15%的成人患者不能明確具體病因[4],為此本文就 ALF的病因及治療研究進(jìn)展給予綜述。

1 ALF的病因

1.1 藥物誘發(fā)的肝損傷 藥物誘發(fā)的肝損傷是引起 ALF最常見的病因,在美國(guó)近 50%的 ALF由對(duì)乙酰氨基酚中毒所致,近 12%由藥物特異質(zhì)反應(yīng) (DILI)所致[5]。兩者發(fā)生機(jī)制不同,前者具有特殊的藥物 -劑量相關(guān)性,為藥物的直接肝毒性作用,多損傷肝小葉中心,往往引發(fā)急性肝衰竭,其特點(diǎn)為氨基轉(zhuǎn)移酶水平明顯升高,一般超過 3 500 U/L,膽紅素水平不超過 6.0 mg/dl,最主要死亡原因?yàn)楦涡阅X病,英國(guó)每年約有500名患者死于對(duì)乙酰氨基酚所致肝衰竭[6]。而特異質(zhì)藥物誘導(dǎo)的肝損傷臨床少見,總體來講與用藥劑量無關(guān),而與個(gè)體有關(guān),即藥物在體內(nèi)的代謝異常和變態(tài)反應(yīng),目前認(rèn)為與個(gè)體細(xì)胞色素 P450遺傳多態(tài)性密切相關(guān),多為典型的亞急性發(fā)作,病情持續(xù)進(jìn)展,除進(jìn)行肝移植外,一般預(yù)后不良?？辜谞钕偎幬锼赂螕p害與此密切相關(guān)[7]。Larson等[8]報(bào)道過量服用對(duì)乙酰氨基酚引起的 ALF存活率相對(duì)較高 (65%),而 DILI引起的 ALF預(yù)后較差,其內(nèi)科治療存活率僅 25%。

我國(guó)導(dǎo)致肝損害的藥物中,中藥占首位 (37.74%),其次是心血管系統(tǒng)藥 (6.26%)、抗甲狀腺藥 (5.74%)、抗結(jié)核藥 (5.74%)、抗炎鎮(zhèn)痛藥 (4.87%)和抗生素(5.04%)[9]。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少有 60種以上的中草藥制劑能引起肝臟損害[10],常見的有壯骨關(guān)節(jié)丸、黃藥子、蓖麻子、雷公藤煎劑、馬兜鈴、何首烏、金不換、大黃、木通等。在日本,已有大量關(guān)于小柴胡湯、柴苓湯、大柴胡湯、半夏瀉心湯、柴胡桂枝湯、柴胡桂枝干姜湯、溫清飲、補(bǔ)中益氣湯等漢方藥(傳統(tǒng)草藥)引起肝損害的報(bào)道,其中引起肝損害的藥物 89%含有郁金[11]。一般認(rèn)為小柴胡湯致肝損害與該制劑中的黃芩某種成分有關(guān)。

聯(lián)合用藥常因某種藥物為肝藥酶誘導(dǎo)劑而影響其他藥物代謝,導(dǎo)致毒性代謝產(chǎn)物聚積,引起肝損害。我國(guó)以抗結(jié)核藥和抗甲狀腺藥合用多見,且病情嚴(yán)重[12]。

1.2 病毒性肝炎 病毒性肝炎是 ALF的主要病因,常見的有乙型病毒性肝炎 (乙肝)和甲型病毒性肝炎 (甲肝),前者約占 7%,后者約占 3%[13]。20%的乙肝患者肝性腦病早期血清中查不到 HBsAg,HBsAg陰性患者病死率 (53%)顯著低于陽性患者 (83%)[14]。乙型與丁型肝炎病毒同時(shí)感染是 ALF的主要病因,其中青年及血清甲胎蛋白水平升高者預(yù)后較好[15]。妊娠晚期感染戊型肝炎病毒發(fā)生 ALF的危險(xiǎn)高達(dá) 20%～50%,一項(xiàng)研究表明,因 ALF住院的 330患者中 11例感染戊型病毒性肝炎 (戊肝),阿爾及利亞育齡婦女 ALF患者中45%由戊肝所致[16]。

其他一些以往未能被鑒別的病毒可能是某些未定型 ALF的病因,然而以未定型 ALF患者的血清進(jìn)行研究并未發(fā)現(xiàn)細(xì)小病毒 B19、戊型肝炎病毒、SEN病毒等病毒因子。ALF其他一些少見的病因包括登革病毒、帶狀皰疹病毒及單純皰疹病毒(HSV)感染等。

1.3 自身免疫性肝炎 (AIH) AIH是一種慢性病,但約22%的患者呈急性發(fā)病,更少部分的患者可發(fā)生 ALF。診斷一般依靠臨床表現(xiàn)、血清中存在的自身抗體、肝組織活檢 (如有可能)以及對(duì)糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)等。其最顯著特征是起病后 2～3周內(nèi)病情迅速惡化,預(yù)后不佳。

1.4 其他 Budd-Chiari綜合征及 Wilson病引起的 ALF如不行肝移植,病死率均很高;而缺血性肝損傷及妊娠相關(guān)性 ALF患者生存率較高。

2 治療

2.1 病因?qū)W治療

2.1.1 了解既往用藥,及時(shí)發(fā)現(xiàn)病因 (1)對(duì)乙酰氨基酚過量的治療。除 N-乙酰半胱氨酸 (NAC)外,絕大部分干預(yù)措施的療效微乎其微[17]。解除活性中間代謝產(chǎn)物的毒性則是最為有效和被接受的療法。對(duì)乙酰氨基酚具有劑量依賴毒性,劑量越大,其產(chǎn)生的活性中間代謝產(chǎn)物 N-乙酰 -對(duì) -苯醌亞胺 (NAPQI)就越多。NAC是一種特異性解毒劑,可提供含巰基的谷胱甘肽,從而限制 NAPQI形成,代之以易被排泄的無毒酸醚氨酸[8]。若在過量服用對(duì)乙酰氨基酚后 24 h內(nèi)給予NAC,可明顯降低肝損傷的風(fēng)險(xiǎn);不可在過量服用 24 h后使用 NAC進(jìn)行治療?？诜讋?140 mg/kg,維持劑量 70 mg·kg-1·4 h-1;若存在腦病或惡心,則可靜脈應(yīng)用 NAC,靜脈輸注首劑 150 mg/kg,15 min內(nèi)輸畢,后靜脈輸注50 mg/kg維持 4 h和 100 mg/kg維持 16 h。NAC的變態(tài)反應(yīng) (蕁麻疹、支氣管痙攣等)一般較輕微,主要見于靜脈制劑,可給予抗組胺藥和 (或)停止靜脈注射。(2)毒蕈中毒。毒蕈 (鬼筆鵝膏)中毒的解毒劑為青霉素 G和水飛薊賓,肝移植是挽救毒蕈中毒所致 ALF患者生命的惟一方法。(3)其他藥物。一旦確定為藥物性肝損傷導(dǎo)致的 ALF,立即停用所有的可疑藥物并進(jìn)行必要的支持和對(duì)癥治療。

2.1.2 病毒性肝炎 一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn),拉米夫啶治療急性、暴發(fā)性乙肝安全有效,部分病例甚至可逆轉(zhuǎn)肝功能衰竭的進(jìn)展,從而避免了肝臟移植[18]。對(duì)于病毒性肝炎相關(guān)肝衰竭患者是否應(yīng)用抗病毒藥物治療爭(zhēng)議頗多。對(duì)于甲型、丙型、丁型和戊型肝炎所致肝衰竭,目前多不推薦抗病毒治療。對(duì)于HBV復(fù)制活躍的病毒性肝炎肝衰竭患者,目前多主張?jiān)谠缙诓捎糜行У目共《局委?以阻止 HBV復(fù)制,繼而阻止免疫病理損傷。但總體而言,HBV相關(guān)性 ALF應(yīng)推薦肝移植,其自身恢復(fù)的可能性低 (20%)[19]。單純皰疹病毒和水痘 -帶狀皰疹病毒感染導(dǎo)致的 ALF比較罕見,可采用阿昔洛韋治療。臨床病史非常重要,包括高熱、相應(yīng)的接觸史、皮疹和免疫抑制狀態(tài) (妊娠、化療后),高劑量阿昔洛韋可能有腎毒性。

2.1.3 AIH AIH一旦診斷明確應(yīng)立即給予糖皮質(zhì)激素治療,即使正在激素治療期,對(duì) AIH所致 ALF也應(yīng)列入肝移植的候選名單。來自 ALF研究組的資料顯示:接受糖皮質(zhì)激素治療的 AIH患者,自然康復(fù)率高于未接受糖皮質(zhì)激素治療的患者。尚需設(shè)立更合理的診斷標(biāo)準(zhǔn)和前瞻性研究來評(píng)估免疫抑制劑治療 AIH相關(guān) ALF的療效[20]。

2.1.4 Budd-Chiari綜合征 除應(yīng)用抗凝藥物和介入治療外,合并肝靜脈血栓的 ALF患者也應(yīng)列入肝移植等待名單。

2.1.5 Wilson病 出現(xiàn) ALF的患者除采用青霉胺治療外,應(yīng)立即登記列入肝移植等待名單。

2.1.6 妊娠期急性脂肪肝/HELLP綜合征 建議產(chǎn)科醫(yī)師會(huì)診,盡快終止妊娠。

2.2 并發(fā)癥治療

2.2.1 肝性腦病和腦水腫 對(duì)于輕度肝性腦病,尚沒有充足的證據(jù)推薦使用乳果糖。此藥在肝硬化的肝性腦病中的運(yùn)用效果仍有爭(zhēng)議,它可以引起腸梗阻,在肝性腦病晚期使用很可能是無益的。尚無利福昔明使用的研究報(bào)告。早期應(yīng)避免使用鎮(zhèn)靜劑,進(jìn)展至Ⅲ ～Ⅳ期后,患者床頭應(yīng)抬高 30°,必要時(shí)行氣管內(nèi)插管、機(jī)械通氣。過度通氣或服用短效巴比妥類藥物、異丙酚或吲哚美辛 (消炎痛),可收縮腦血管、減少腦血流量、降低顱內(nèi)壓。支鏈氨基酸、腸道不吸收的抗生素及 L-鳥氨酸-L-天門冬氨酸有助于降低血氨。甘露醇是減輕腦水腫最為有效的治療藥物,可短期內(nèi)控制顱內(nèi)壓力,預(yù)防腦疝形成,但肝腎綜合征患者慎用。Forbes等[21]報(bào)道用硫噴妥鈉治療 13例其他療法無效的 ALF并發(fā)急性腎衰竭和顱內(nèi)壓增高患者,發(fā)現(xiàn) 5例 (38.0%)存活。作用機(jī)制仍未清楚,似乎是由于腦血管收縮減少腦充血和腦代謝率降低,而且可能作為一種抗驚厥藥或抗氧化劑起作用。一般限用于顱內(nèi)高壓對(duì)甘露醇無反應(yīng)和腦血流良好的病例,可引起嚴(yán)重低血壓,因此需嚴(yán)密監(jiān)測(cè),積極維持血循環(huán)。輸注 30%的高滲鹽水、維持 ALF患者血鈉在 145～155 mmol/L,有助于降低顱壓[22]。而腎上腺糖皮質(zhì)激素對(duì)預(yù)防腦水腫、改善預(yù)后無明顯效果。輕度降低體溫能使腦血流恢復(fù)正常,減少氨向腦內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn),改善星狀細(xì)胞的無氧糖酵解和氧化應(yīng)激,降低腦內(nèi)細(xì)胞外的谷氨酸鹽水平。臨床研究證實(shí),將顱壓重度升高的 ALF患者體溫降至 32℃可有效降低顱內(nèi)壓,使患者安全過渡至肝移植[23]。低體溫療法使患者全身性血管阻力增加,心輸出量下降?；颊哳澏丁⒙楸圆⑿枰骞?因此限制了低體溫療法在早期昏迷患者中的應(yīng)用。也有報(bào)道降低體溫可導(dǎo)致胰腺炎、高血糖癥、感染風(fēng)險(xiǎn)增加以及血小板計(jì)數(shù)下降等。尚不清楚治療性或預(yù)防性降低體溫是否能改善這類重癥患者的結(jié)局和 (或)保護(hù)其腦功能。

2.2.2 凝血機(jī)制異常 對(duì)凝血因子減少或凝血酶原時(shí)間(PT)延長(zhǎng)的患者進(jìn)行替代治療是處理出血的惟一方法,在進(jìn)行血管侵入性操作前必須進(jìn)行。目前以正常血漿成分替代患者血漿成分的血漿交換技術(shù)已得到改進(jìn),血漿交換系統(tǒng)已完全實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化,可快速對(duì) 10 L血漿進(jìn)行交換,對(duì)細(xì)胞外液進(jìn)行連續(xù)的完全替換。

2.2.3 消化道出血 用 H2受體阻斷劑或質(zhì)子泵抑制劑治療,以預(yù)防因應(yīng)激性潰瘍導(dǎo)致的酸相關(guān)性胃腸道出血。對(duì)門脈高壓性出血,首選生長(zhǎng)抑素類似物或垂體后葉素,或聯(lián)合應(yīng)用硝酸酯類藥物;亦可用三腔管壓迫止血,或行內(nèi)鏡下硬化劑注射或套扎治療,或行急診手術(shù)治療。

2.2.4 肝腎綜合征 應(yīng)盡量避免使用腎毒性藥物、經(jīng)腎臟代謝的造影劑等,維持腎臟有效血流灌注可部分糾正肝腎綜合征,必要時(shí)可選用連續(xù)性靜脈 -靜脈血液濾過 (CVVH)。CVVH對(duì)體液平衡和內(nèi)環(huán)境的影響較小,支持腎臟功能的效果優(yōu)于血液透析,加重腦水腫的風(fēng)險(xiǎn)較低。藥物主要包括內(nèi)臟血管收縮藥和擴(kuò)張腎動(dòng)脈的藥物,但擴(kuò)張腎動(dòng)脈的藥物如多巴胺、前列腺素類似物等效果不佳,已不再推薦使用。目前應(yīng)用最多的是特利加壓素,與清蛋白聯(lián)合應(yīng)用可明顯改善 I型肝腎綜合征患者的腎小球?yàn)V過率,增加肌酐清除率[24]。但 ALF患者應(yīng)慎用特利加壓素,以免因腦血流量增加而加重腦水腫。

2.2.5 繼發(fā)感染 感染是 ALF患者的常見并發(fā)癥。最常見的病原體為革蘭陽性菌 (金黃色葡萄球菌和鏈球菌)和革蘭陰性菌,約有 60%的 ALF患者符合全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)的診斷[25]。預(yù)防性應(yīng)用抗生素也可降低感染的發(fā)生率[26]。

2.3 肝移植 原位肝移植是治療進(jìn)展期 ALF惟一有效的方法,也是提高 ALF患者生存率的根本原因。在全球范圍內(nèi),應(yīng)用活體供肝進(jìn)行肝移植治療 ALF的經(jīng)驗(yàn)相對(duì)較少,必須考慮對(duì)活體供體進(jìn)行評(píng)估所需的時(shí)間與等待尸肝所需的時(shí)間。來自 ALF研究組的資料顯示,接受肝移植的 10例患者中有 8例存活,所有的活體供體均存活。因此,活體肝移植是治療成人ALF的一種可行且具有挑戰(zhàn)性的方法。急診肝移植有可能促進(jìn)或加重多器官功能衰竭,選擇肝移植治療還必須權(quán)衡患者繼續(xù)肝臟支持治療存活的可能性。

2.4 肝干細(xì)胞移植 干細(xì)胞是能夠自我更新和分化為多種類型細(xì)胞的細(xì)胞。人胚胎干細(xì)胞具有很強(qiáng)的擴(kuò)增潛能和獨(dú)特的“可被冷藏保存性”。目前已可采用人胚胎干細(xì)胞株高效獲得由胚胎干細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來的具有完全功能的成熟肝細(xì)胞。目前細(xì)胞移植已具有較為完備的實(shí)驗(yàn)及理論基礎(chǔ),介入放射學(xué)的飛速發(fā)展也為細(xì)胞經(jīng)導(dǎo)管體內(nèi)移植提供了條件,在理論與技術(shù)方面均為干細(xì)胞肝臟移植提供了保障。目前,多采用自體骨髓干細(xì)胞肝臟移植技術(shù),通過介入技術(shù),將自體骨髓干細(xì)胞直接注入肝臟。骨髓干細(xì)胞直接來源于成人的骨髓,采集方便,不存在免疫排斥反應(yīng),且毒副作用輕,這是干細(xì)胞的生物學(xué)特性及優(yōu)勢(shì)。

2.5 人工肝支持治療

2.5.1 非生物型人工肝支持治療 血漿置換是國(guó)內(nèi)應(yīng)用最多且最廣泛的非生物人工肝治療方法,能顯著降低肝衰竭患者的病死率。血漿置換在清除毒物的同時(shí)丟棄了大量對(duì)人體有益的生物活性物質(zhì),如補(bǔ)體、纖維蛋白原、免疫球蛋白等。清蛋白透析吸附是另一個(gè)研究熱點(diǎn),以清蛋白為載體,通過透析和吸附選擇性地清除體內(nèi)代謝毒素,替代肝臟的解毒功能,但缺乏補(bǔ)充蛋白質(zhì)、凝血因子等對(duì)肝臟合成功能的替代,療效受到一定影響。

2.5.2 生物型及混合型人工肝治療 生物型、混合型人工肝治療發(fā)展迅速,其核心是肝細(xì)胞和生物反應(yīng)器,Hepat Assist生物人工肝系統(tǒng)是目前惟一完成Ⅱ/Ⅲ期前瞻性的多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)的生物人工肝系統(tǒng)[27]。生物人工肝裝置是為了給 ALF的自然康復(fù)或肝源的獲取提供時(shí)間 (移植前的過渡性治療)或?yàn)榭刂迫硇员憩F(xiàn)。Hepat Assist 2000系統(tǒng)在1997年進(jìn)行了Ⅰ期臨床研究,隨后在 20個(gè)醫(yī)療單位共 170例患者中進(jìn)行了大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),結(jié)果顯示 Hepat Assist系統(tǒng)雖能改善生存率,但與對(duì)照組相比并未達(dá)到顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)內(nèi)生物人工肝的臨床研究從 20世紀(jì) 90年代末開始,主要為應(yīng)用中空纖維型生物反應(yīng)器和原代豬肝細(xì)胞治療重型肝炎患者,包括急性、亞急性和慢性中重型肝炎患者。

總之,盡管對(duì) ALF的認(rèn)識(shí)和處理已取得了較大進(jìn)展,因其自然死亡率高,需根據(jù)患者病理生理變化綜合采取多種措施。采用基因組學(xué)、基因表達(dá)及蛋白列陣、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等新方法學(xué)對(duì) “未定型”ALF的病因進(jìn)行鑒別,進(jìn)一步加強(qiáng)病因治療。肝移植是目前惟一對(duì)各種肝衰竭均有效的治療手段。生物人工肝支持系統(tǒng)和肝干細(xì)胞移植還處于早期研究階段,將有可能成為肝衰竭重要的治療手段。

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