肖立平,李海濤

本文創(chuàng)新點:

本文分析總結(jié)了 MS各組分對可溶性細胞間黏附分子 -1(sICAM-1)及可溶性血管細胞黏附分子 -1(sVCAM-1)的影響,以及 sICAM-1和 sVCAM-1在動脈粥樣硬化 (AS)發(fā)生、發(fā)展中的作用,為臨床上具有 MS組分而尚未診斷為 MS的個體以及 MS個體向臨床AS演變發(fā)展提供治療靶點。

代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)是一種心血管病多重危險因素集聚于個體的臨床綜合征,其主要組成成分包括超重或肥胖、糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損、高血壓、脂代謝紊亂等。近年來無論是在西方國家還是在亞洲國家或地區(qū),MS患病率均呈急劇上升趨勢。MS的最主要臨床后果為動脈粥樣硬化性心血管疾病,目前,動脈粥樣硬化 (atherosclerosis,AS)是一種炎癥性疾病的理論正逐漸取得人們的認同,炎癥理論初步解釋了 MS各組分作為心血管疾病的危險因素在致 AS過程中的作用。AS早期重要的特征之一是大量單核細胞黏附于損傷的血管內(nèi)皮表面,單核細胞黏附于動脈內(nèi)皮是 AS損傷形成起始的重要事件,黏附分子在介導(dǎo)單核細胞向內(nèi)皮細胞黏附方面起重要的作用。本文就可溶性細胞間黏附分子 -1(soluble intercellular adhesion mo1ecule-1,sICAM-1)和可溶性血管細胞黏附分子 -1(soluble vascular cell adhesion molecule-1,sVCAM-1)與 MS各組分的關(guān)系及其致 AS作用進行綜述。

1 sICAM-1和 sVCAM-1的生物學(xué)特點

sICAM-1相對分子質(zhì)量為 (76～114)×103,是一種細胞表面跨膜蛋白抗原,廣泛分布于內(nèi)皮細胞、上皮細胞、成纖維細胞、白細胞等多種組織細胞表面,是白細胞與內(nèi)皮細胞相互作用的重要黏附分子。其配體是淋巴細胞功能相關(guān)抗原 -1(LFA-1)和巨噬細胞分化抗原 -1(MAC-1),其中 LFA-1是細胞間黏附分子 -1(ICAM-1)的主要受體,主要表達在中性粒細胞、自然殺傷細胞 (NK細胞)、T淋巴細胞等表面。正常情況下,內(nèi)皮細胞除低水平、持續(xù)地表達ICAM-1外,很少表達或不表達其他的白細胞黏附分子。炎癥細胞因子 〔包括腫瘤壞死因子 -α(TNF-α)、IL-1、γ干擾素(IFN-γ)、C反應(yīng)蛋白、血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)、過氧化物等〕和細菌產(chǎn)物能誘導(dǎo) ICAM-1的表達。

血管細胞黏附分子 -1(VCAM-1)是分子量約為 110×103的單鏈糖蛋白,可表達于細胞因子活化的內(nèi)皮細胞表面、巨噬細胞、成纖維細胞,主要介導(dǎo)淋巴細胞、嗜酸粒細胞和內(nèi)皮細胞的黏附。其配體是極遲抗原 (VLA-4),VLA-4表達在大多數(shù)單個核細胞上,但不表達于中性粒細胞上,因此 VCAM-1選擇性地促進單個核白細胞的黏附。用 IL-1、IL-4和 TNF-α誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞,促進VCAM-1的表達。

2 sICAM-1和 sVCAM-1的產(chǎn)生

對 sICAM-1、sVCAM-1的來源有不同的說法:Champagne等[1]和 Leca等[2]認為 sICAM-1、 sVCAM-1的產(chǎn)生有兩個途徑:(1)細胞外部分的酶性裂解,使得細胞外部分脫落進入血液循環(huán);(2)mRNA有不同的剪接方式,翻譯后成為不同形式的產(chǎn)物,其中包括無跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)而直接進入體液的成為分子較完整的小黏附分子;李爭等[3]推測 sICAM-1可能是由于細胞死亡、非特異性蛋白酶裂解作用使細胞膜碎裂溶解后產(chǎn)生的,并不是蛋白酶直接裂解膜 ICAM-1的胞外區(qū)而產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn) sICAM-1與血管內(nèi)皮的 ICAM-1的變化一致,檢測血液中的 sICAM-1可作為測定血管內(nèi)皮細胞表達 ICAM-1間接指標(biāo)[4-5]。

3 sICAM-1及 sVCAM-1與 MS各組分的關(guān)系

國外有研究證實:ICAM-1水平隨代謝組分的增多而升高[6];國內(nèi)也有研究證實:血清 sICAM-1、sVCAM-1水平隨 MS組分的聚集而升高[7]。

3.1 sICAM-1、 sVCAM-1與高密度脂蛋白 (HDL)的關(guān)系 隨著研究的深入,發(fā)現(xiàn) HDL不但具有促膽固醇外流作用,還具有抗氧化和抗炎作用[8]。HDL的抗炎作用主要表現(xiàn)在抑制內(nèi)皮細胞黏附分子的表達,減少單核細胞向動脈壁的遷移。Hackman等[9]研究顯示,高膽固醇血癥和低 HDL血癥患者的 sICAM-1明顯升高。高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)水平和sICAM-1存在一定聯(lián)系。低 HDL水平個體與正常或高 HDL水平個體比較,其血漿 sICAM-1而非 VCAM-1水平顯著升高,而且 HDL-C水平與 sICAM-1水平呈負相關(guān)。Cockerill等[10]報道生理水平的 HDL有抑制 TNF-α、IL-1誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞表達 ICAM-1、VCAM-1的作用,抑制率分別達到 79.2%、89.6%。HDL抑制黏附分子表達的可能機制:HDL可抑制內(nèi)皮細胞神經(jīng)鞘氨醇激酶 (SK),后者在 TNF-α刺激內(nèi)皮細胞黏附分子表達的途徑中起重要作用[1],SK的抑制導(dǎo)致核因子 k B核轉(zhuǎn)位的抑制[2]。Park等[11]證實,HDL抑制活性氧 (ROS)產(chǎn)生,核因子 κB的核轉(zhuǎn)位過程與細胞外 ROS產(chǎn)生增多有關(guān),氧化應(yīng)激的減弱可降低核因子κB的激活。HDL可促進一氧化氮 (NO)合成,低水平 NO可使核因子 κB維持于失活狀態(tài)。HDL通過抑制 ROS產(chǎn)生,促進 NO合成,從而抑制核因子 κB的激活,最終導(dǎo)致了對黏附分子表達的抑制。

3.2 sICAM-1和 sVCAM-1與高三酰甘油 (TG)血癥的關(guān)系 張宏等[12]研究顯示:在尚無明顯 AS的單純高 TG血癥患者中,其血清 sICAM-1水平高于對照組,且血清 sICAM-1水平與 TG呈正相關(guān)。高 TG血癥作為冠心病的獨立危險因子已基本確定,但是高 TG血癥在冠心病發(fā)病機制中的作用尚不十分清楚,推測與高 TG血癥時黏附分子表達增多有關(guān)。高TG血癥引起黏附分子表達增多的機制可能為:高 TG血癥時脂質(zhì)交換活躍,使得HDL水平降低,低密度脂蛋白 (LDL)水平增高,成為具有高度致 AS作用的脂質(zhì)譜 (即 “脂質(zhì)三聯(lián)征”),而 LDL易于氧化,氧化 LDL可誘導(dǎo) ICAM-1等細胞黏附分子的表達[13]。另外,TG是游離脂肪酸 (FFAs)水解前在組織內(nèi)的儲存形式,而 FFAs是 TG的水解形式。高 TG血癥將會引起循環(huán)中 FFAs升高,而后者可直接導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能異常[14],進而使作為炎癥反應(yīng)標(biāo)志物的 sICAM-1等黏附分子表達增多。

3.3 sICAM-1和 sVCAM-1與糖尿病的關(guān)系

3.3.1 T2DM患者 sICAM-1和 sVCAM-1的變化 Altannavch等[15]發(fā)現(xiàn)短期內(nèi)高糖刺激可使內(nèi)皮細胞激活,使 ICAM-1與 VCAM-1的表達增加。趙向彤等[16]研究顯示:糖調(diào)節(jié)受損患者及 T2DM患者血清 ICAM-1水平均顯著高于正常對照組,T2DM組 ICAM-1水平顯著高于糖調(diào)節(jié)受損組。目前認為高血糖引起的脂質(zhì)氧化修飾和糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生、積聚是導(dǎo)致黏附分子水平升高的主要原因[17]。3.3.2 sICAM-1和 sVCAM-1與 T2DM大血管并發(fā)癥的關(guān)系 張?zhí)柕萚18]研究顯示:T2DM患者血清 sICAM-1、sVCAM-1水平在頸動脈內(nèi)膜 -中層厚度(IMT)正常組、IMT增厚組、IMT斑塊組逐步升高,除外混雜因素的影響后,血清 sICAM-1、sVCAM-1水平仍隨頸動脈粥樣硬化的加重而逐步升高。張繼紅等[19]研究顯示無血管病變組、微血管病變組和大血管病變組血清 sICAM-1、sVCAM-1水平均逐漸升高,組間比較有顯著性差異。毛達勇等[20]研究結(jié)果顯示:ICAM-1基因 E469K基因多態(tài)性可能與T2DM血管病變及 ICAM-1水平升高有關(guān)。T2DM血管病變組等位基因 E的頻率顯著高于對照組和無血管病變組,T2DM血管病變組 ICAM-1基因 E469K E等位基因攜帶者 sICAM-1水平顯著高于 K等位基因攜帶者。T2DM的前瞻性研究建議將 sVCAM-1作為 T2DM心血管死亡率強有力的預(yù)見指標(biāo)[21]。

3.4 sICAM-1和 sVCAM-1與高血壓的關(guān)系

3.4.1 原發(fā)性高血壓 (EH)患者 sICAM-1水平增高 Tropea等[22]報道在兔降主動脈中段縮窄造成近心端高血壓,同時給予高脂食物,結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血壓區(qū)血管內(nèi)皮細胞表達 VCAM-1顯著增加。Andrze等[23]對不同分組對象血漿中的 sICAM-1水平進行了測定,發(fā)現(xiàn) EH患者血漿中的sICAM-1水平顯著高于對照組的水平。吳瑩等[24]研究也得出相同結(jié)論:EH患者血清 sICAM-1水平顯著高于正常血壓者。曾芙蓉等[7]研究進一步證實:sICAM-1、sVCAM-1與收縮壓、舒張壓呈正相關(guān)。高血壓患者 ICAM-1表達增加的機制目前仍不明確,可能是氧化應(yīng)激在高血壓患者增加,直接通過大量氧自由基或間接通過氧化 LDL造成血管損傷,血管細胞激活并釋放各種細胞因子,激活I(lǐng)CAM-1轉(zhuǎn)錄,結(jié)果使 ICAM-1表達上調(diào)。

3.4.2 sICAM-1與 EH患者頸動脈粥樣硬化的關(guān)系 溫培娥等[25]研究顯示:高血壓患者頸動脈粥樣硬化斑塊與 ICAM-1表達有顯著正相關(guān),EH患者 IMT增厚組 ICAM-1水平較 IMT正常組增高,ICAM-1基因 E469K多態(tài)性與 EH患者的頸動脈粥樣硬化有關(guān)。

3.5 sICAM-1和 sVCAM-1與肥胖的關(guān)系 曾芙蓉等[7]研究顯示,sICAM-1和sVCAM-1與體質(zhì)指數(shù) (BMI)呈正相關(guān),但其機制還不明確。

4 sICAM-1和 sVCAM-1在 AS發(fā)病中的作用

AS早期的重要特征之一是大量單核細胞黏附于損傷的血管內(nèi)皮表面,并跨過內(nèi)皮質(zhì)移入內(nèi)皮下基質(zhì),攝取氧化的 LDL-C,形成泡沫細胞,使病灶逐步發(fā)展以致形成脂紋、纖維斑塊、粥樣斑塊。單核細胞黏附于動脈內(nèi)皮是 AS損傷形成起始的重要事件,黏附分子在介導(dǎo)單核細胞向內(nèi)皮細胞粘附方面起重要的作用。在動脈硬化初期,ICAM-1與 VCAM-1在激活的內(nèi)皮表達,介導(dǎo)炎性細胞在局部黏附。已形成的 AS斑塊處的內(nèi)皮,ICAM-1仍有較強表達[26],而 VCAM-1表達的區(qū)域轉(zhuǎn)移到斑塊內(nèi)富含新生微血管叢的內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞,在微血管的內(nèi)皮這樣一個更大的表面區(qū)域,介導(dǎo)白細胞持續(xù)遷移到進展期斑塊內(nèi)。局部炎癥的激化,巨噬細胞的活化、聚集及分泌基質(zhì)金屬蛋白酶降解纖維帽的細胞外基質(zhì)成分是斑塊不穩(wěn)定的重要因素,VCAM-1及其他細胞因子參與其中[27]。

MS各組分可導(dǎo)致血清 sICAM-1、sVCAM-1水平升高,MS可能是通過上調(diào)血漿黏附分子水平促進 AS形成和發(fā)展,最終導(dǎo)致可怕的、高代價的心血管事件的出現(xiàn)。對 MS個體以及具有 MS組分而尚未診斷為 MS的個體都應(yīng)該及早進行多因素干預(yù),抑制黏附分子及其介導(dǎo)的黏附作用可望成為預(yù)防和減緩其向臨床 AS發(fā)展的有效手段。

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