李瓊?cè)A 陳謙明 曾昕

（四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院 黏膜科，四川 成都 610041）

系統(tǒng)評價(jià)是循證醫(yī)學(xué)研究的重要方法之一，其目的是有效整合現(xiàn)有信息，為臨床決策提供高質(zhì)量的證據(jù)，為研究計(jì)劃提供線索。本文介紹已在Cochrane圖書館發(fā)表的與口腔黏膜疾病相關(guān)的臨床證據(jù)（截至2009年第3期），為臨床工作和研究提供借鑒。

1 治療口腔黏膜下纖維化干預(yù)措施的療效

Fedorowicz等[1]的系統(tǒng)評價(jià)納入了2項(xiàng)研究，涉及87個(gè)研究對象，包括2種治療方法的效果，即口服番茄紅素與病損區(qū)注射類固醇聯(lián)用的療效和口服已酮可可堿配合張口練習(xí)、熱療的療效。由于納入的病例數(shù)過少，方法學(xué)也存在不足，其中一項(xiàng)研究的評價(jià)指標(biāo)不可靠，另一項(xiàng)研究的退出病例太多，資料呈過分偏態(tài)分布，無法合并資料進(jìn)行匯總分析。由此可見，有關(guān)口腔黏膜下纖維化的干預(yù)措施的可靠證據(jù)依然比較缺乏。該系統(tǒng)評價(jià)建議，今后的研究應(yīng)著重于提供干預(yù)措施是否有效的證據(jù)，對以改善不良咀嚼習(xí)慣為目標(biāo)的治療計(jì)劃進(jìn)行評價(jià)。

2 預(yù)防癌癥患者放療和化療后口腔黏膜炎的干預(yù)措施的效果

Worthington等[2]的匯總結(jié)果包括89項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，共7 523例患者，結(jié)果顯示：與安慰劑或未治療組的效果相比較，在納入的33項(xiàng)干預(yù)措施中，有12項(xiàng)顯示出較弱的預(yù)防或減輕口腔黏膜炎癥的作用。有4種干預(yù)措施在1項(xiàng)以上的試驗(yàn)中顯示有效：1）使用氨磷汀可以預(yù)防頭頸部腫瘤患者輕度及中度口腔黏膜炎；2）使用水解酶可減輕中度及重度口腔黏膜炎；3）對化療中應(yīng)用5-氟尿嘧啶的患者，使用冰片可能是有益的；4）中藥對預(yù)防頭頸部腫瘤及其他實(shí)體腫瘤患者的口腔黏膜炎有效。僅在1項(xiàng)研究中顯示有效的藥物或措施有：芐達(dá)明、磷酸鈣、依托泊苷、蜂蜜、抗菌多肽iseganan、磷酸鋅和口腔護(hù)理等。目前仍需設(shè)計(jì)及實(shí)施良好的、擁有足夠樣本量的試驗(yàn)，并根據(jù)疾病種類和化療藥物進(jìn)行亞組分析來獲得更佳的證據(jù)。

3 治療癌癥患者放療和化療后口腔黏膜炎的干預(yù)措施的療效

Clarkson等[3]的系統(tǒng)評價(jià)有26項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，有1 353例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)。有4種藥物分別在其中1項(xiàng)試驗(yàn)中顯示出改善口腔黏膜炎的療效，分別為別嘌呤醇漱口液、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、免疫球蛋白及人胎盤提取物。另外，與碘伏相比，粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子可加速口腔黏膜炎的愈合；與安慰劑相比，別嘌呤醇漱口液也可加速愈合過程。但是3項(xiàng)研究存在中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)，1項(xiàng)研究存在高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)，仍屬于不確定的證據(jù)。有3項(xiàng)臨床試驗(yàn)是對患者自控鎮(zhèn)痛的效果進(jìn)行研究，結(jié)果顯示：尚無證據(jù)表明患者自控鎮(zhèn)痛的效果較連續(xù)輸注鎮(zhèn)痛更有效，但在患者自控鎮(zhèn)痛的情況下，每小時(shí)所使用的嗎啡類藥物劑量更小，疼痛持續(xù)時(shí)間更短。有1項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示：以藥代動(dòng)力學(xué)為基礎(chǔ)的患者自控鎮(zhèn)痛給藥方法優(yōu)于單純的患者自控鎮(zhèn)痛法，但需加大嗎啡類藥物的劑量。該系統(tǒng)評價(jià)認(rèn)為，仍需設(shè)計(jì)高質(zhì)量的、有安慰劑對照的試驗(yàn)來評價(jià)別嘌呤醇漱口液、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、免疫球蛋白及人胎盤提取物的療效。

4 預(yù)防和治療癌癥患者單純性皰疹的干預(yù)措施的療效

Glenny等[4]在系統(tǒng)評價(jià)中指出，以安慰劑為對照的臨床試驗(yàn)顯示：阿昔洛韋可有效預(yù)防和治療癌癥患者的單純性皰疹，使病毒排出時(shí)間縮短，并縮短疼痛和愈合時(shí)間，且這種差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前尚無證據(jù)表明伐昔洛韋比阿昔洛韋更有效，亦無證據(jù)顯示應(yīng)用較高劑量的伐昔洛韋的效果優(yōu)于低劑量的伐昔洛韋。安慰劑使用作為一種干預(yù)措施，其效果較前列腺素E更有效。但該系統(tǒng)評價(jià)同時(shí)提醒，納入試驗(yàn)所存在的偏倚風(fēng)險(xiǎn)仍不確定。

5 預(yù)防癌癥患者放療和化療后感染口腔假絲酵母菌病的干預(yù)措施的療效

Clarkson等[5]的系統(tǒng)評價(jià)包括28項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，共4 226例研究對象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：癌癥患者在放療和化療后口腔假絲酵母菌病的患病率為20%時(shí)，每治療9例患者即可避免1例罹患口腔假絲酵母菌病，即需治療數(shù)（number needed to treat，NNT）為9，其95%可信區(qū)間為7～13。該系統(tǒng)評價(jià)為采用由胃腸道吸收或部分由胃腸道吸收的藥物預(yù)防癌癥患者放療和化療后感染口腔假絲酵母菌病提供了有力的證據(jù)。該系統(tǒng)評價(jià)還發(fā)現(xiàn)，這些藥物的預(yù)防效果明顯優(yōu)于不經(jīng)胃腸道吸收的藥物（如制霉菌素）。

6 治療口腔白斑的干預(yù)措施的療效

Lodi等[6]的系統(tǒng)評價(jià)比較了非手術(shù)方法治療口腔白斑的療效，包括9項(xiàng)臨床試驗(yàn)，共納入501例研究對象。9項(xiàng)試驗(yàn)中，低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)2項(xiàng)，中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)6項(xiàng)，高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)1項(xiàng)；涉及維生素A或視黃醇類藥物的5項(xiàng)，β胡蘿卜素與類胡蘿卜素的2項(xiàng)，博來霉素1項(xiàng)，混合茶1項(xiàng)，酮咯酸1項(xiàng)，其中1項(xiàng)試驗(yàn)研究了2種藥物。有2項(xiàng)研究涉及預(yù)防口腔白斑惡變，但是與安慰劑比較尚無有效的干預(yù)措施。與安慰劑或空白治療組相比，應(yīng)用β胡蘿卜素、番茄紅素、維生素A或視黃醇類藥物的療效明顯，其臨床緩解率提高，易被患者接受。但是，該系統(tǒng)評價(jià)的結(jié)論表明，這些藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)也很常見。

7 治療口腔扁平苔蘚的干預(yù)措施的療效

Chan等[7]的系統(tǒng)評價(jià)共納入9項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，涉及4種干預(yù)措施：環(huán)孢菌素、視黃醇類藥物、皮質(zhì)類固醇藥物治療和光療法，其中2項(xiàng)研究都是比較高劑量和低劑量環(huán)孢菌素漱口液的治療效果。9項(xiàng)試驗(yàn)中，可以合并數(shù)據(jù)的研究最多為3項(xiàng)，納入的9項(xiàng)試驗(yàn)均報(bào)告治療有效，且效應(yīng)量危險(xiǎn)度比值比均較高，但由于樣本量較小，其95%可信區(qū)間甚寬，提示不確定性較高。另外，考慮到缺乏必要的重復(fù)、治療結(jié)果難以準(zhǔn)確測量以及出版偏倚等因素對總體結(jié)果的影響，治療效果尚不能確定。全身應(yīng)用環(huán)孢菌素、視黃醇類和皮質(zhì)類固醇藥物時(shí)有一定毒性，其他不良反應(yīng)（如局部黏膜的反應(yīng)）均較輕微。該系統(tǒng)評價(jià)提示：尚需大樣本量、有安慰劑對照的隨機(jī)對照試驗(yàn)，并采用更嚴(yán)格的選擇方法和更標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果評價(jià)來確定干預(yù)措施的療效。

8 阿昔洛韋治療原發(fā)性皰疹性齦口炎的療效

Nasser等[8]的系統(tǒng)評價(jià)納入了2項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，分別有72、20例研究對象。第2項(xiàng)研究沒有報(bào)告重要的方法學(xué)指標(biāo)，對結(jié)果的報(bào)告也不一致；只有第1項(xiàng)研究提供了有限的證據(jù)，表明應(yīng)用阿昔洛韋治療6歲以下兒童8 d后，罹患口腔病損、新出現(xiàn)口外病損和出現(xiàn)飲食困難的兒童數(shù)量均減少，而安慰劑對照組有4例患兒需要住院補(bǔ)充液體。治療組和對照組各有2例發(fā)生了輕度胃腸道癥狀，但都在24～48 h內(nèi)自行恢復(fù)，無需改變治療方案。

9 治療灼口綜合征的干預(yù)措施的療效

Zakrzewska等[9]的系統(tǒng)評價(jià)共納入9項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，包括抗抑郁藥物治療研究2項(xiàng)、行為認(rèn)知療法研究1項(xiàng)、鎮(zhèn)痛藥物治療研究1項(xiàng)、激素替代療法研究1項(xiàng)、α硫辛酸治療研究3項(xiàng)、抗驚厥藥物治療研究1項(xiàng)。但是，有的研究沒有清晰地說明診斷標(biāo)準(zhǔn)。在上述6項(xiàng)干預(yù)措施中，只有3項(xiàng)被證明有減輕灼口綜合征癥狀的效果，包括采用α硫辛酸和抗驚厥藥物氯硝西泮以及行為認(rèn)知療法，少量證據(jù)表明，這3項(xiàng)治療是有效的。9項(xiàng)試驗(yàn)中，只有2項(xiàng)采用盲法評定其結(jié)果，其他研究未得出結(jié)果可能與其在方法學(xué)上的疏漏，例如科研設(shè)計(jì)不良、樣本量小等有關(guān)，而不一定是真正沒有治療效果。今后應(yīng)設(shè)計(jì)高質(zhì)量的研究，以尋找有效的干預(yù)措施。

10 小結(jié)

本文對這些系統(tǒng)評價(jià)提出的與臨床研究相關(guān)的問題進(jìn)行了簡要介紹。為了獲得高質(zhì)量的系統(tǒng)評價(jià)，首先必須保證臨床研究證據(jù)是高質(zhì)量的。在進(jìn)行臨床研究時(shí)應(yīng)注意：試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施和報(bào)告應(yīng)遵循試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；采用正確的隨機(jī)分配方法和分配隱藏方法以控制選擇性偏倚，實(shí)施盲法以減少測量偏倚；研究者和出版者應(yīng)爭取發(fā)表其所有的試驗(yàn)結(jié)果（包括陰性結(jié)果）以減少發(fā)表偏倚；對于目前證據(jù)較少或證據(jù)質(zhì)量欠佳的臨床問題，應(yīng)增加多中心、大樣本量的隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)量，必要時(shí)應(yīng)延長隨訪時(shí)間；臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)準(zhǔn)確而可靠；對臨床結(jié)局的軟性指標(biāo)如疼痛的測量，在采用疼痛標(biāo)尺時(shí)，其表述宜清晰，使不同文化背景的患者都能正確理解；在研究藥物干預(yù)措施時(shí)要有關(guān)于藥物副作用、毒性、耐藥性以及藥物治療費(fèi)用等方面的內(nèi)容；建議針對口腔黏膜下纖維化和口腔白斑發(fā)病危險(xiǎn)因素及其干預(yù)措施的效果作進(jìn)一步研究；結(jié)果中建議增加有關(guān)患者報(bào)告的臨床結(jié)局以及臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)的資料。此外，這些系統(tǒng)評價(jià)所納入的中文研究文獻(xiàn)較少，筆者認(rèn)為，這可能與多數(shù)中文文獻(xiàn)的科研質(zhì)量不高、所發(fā)表的期刊學(xué)術(shù)影響力低、國外作者在收集和翻譯中文文獻(xiàn)方面存在困難等因素有關(guān)。

[1]Fedorowicz Z,Chan Shih-Yen E,Dorri M,et al.Interventions for the management of oral submucous fibrosis[DB/CD].Cochrane Database Syst Rev,2008,（4）：CD007156.

[2]Worthington HV,Clarkson JE,Eden OB.Interventions for preventing oral mucositis for patients with cancer receiving treatment[DB/CD].Cochrane Database Syst Rev,2007,（4）：CD000978.

[3]Clarkson JE,Worthington HV,Eden OB.Intervetions for treating oral mucositis for patients with cancer receiving treatment[DB/CD].Cochrane Database Syst Rev,2007,（2）：CD001973.

[4]Glenny AM,Fernandez Mauleffinch LM,Pavitt S,et al.Interventions for the prevention and treatment of herpes simplex virus in patients being treated for cancer[DB/CD].Cochrane Database Syst Rev,2009,（1）：CD006706.

[5]Clarkson JE,Worthington HV,Eden OB.Interventions for preventing oral candidiasis for patients with cancer receiving treatment[DB/CD].Cochrane Database Syst Rev,2007,（1）：CD003807.

[6]Lodi G,Sardella A,Bez C,et al.Interventions for treating oral leukoplakia[DB/CD].Cochrane Database Syst Rev,2006,（4）：CD001829.

[7]Chan ESY,Thornhill M,Zakrzewska JJM.Interventions for treating oral lichen planus[DB/CD].Cochrane Database Syst Rev,1999,（2）：CD001168.

[8]Nasser M,Fedorowicz Z,Khoshnevisan MH,et al.Acyclovir for treating primary herpetic gingivostomatitis[DB/CD].Cochrane Database Syst Rev,2008,（4）：CD006700.

[9]Zakrzewska JM,Forssell H,Glenny AM.Interventions for the treatment of burning mouth syndrome[DB/CD].Cochrane Database Syst Rev,2005,（1）：CD002779.