上海藥物所靶向c-Met抗腫瘤小分子抑制劑研究取得進(jìn)展

受體酪氨酸激酶 c-Met 在絕大部分的癌及部分肉瘤中高表達(dá)并異常激活，在腫瘤發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移、化療抗性等各個(gè)環(huán)節(jié)均發(fā)揮關(guān)鍵作用。不同于其他激酶，c-Met 作為腫瘤信號(hào)網(wǎng)絡(luò)通路中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)蛋白，因可以與細(xì)胞表面其他激酶、受體相互作用而備受關(guān)注。特別是，MET 基因擴(kuò)增與 20%的 EGFR-TKIs 獲得性耐藥密切相關(guān)，因此尋找新穎高效的c-Met 抑制劑已成為醫(yī)藥界研究的前沿?zé)狳c(diǎn)。

中科院上海藥物研究所藥物化學(xué)課題組和腫瘤藥理課題組研究人員通力合作，通過(guò)合理的藥物設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)了一類選擇性地靶向受體酪氨酸激酶 c-Met 的多取代喹啉衍生物，其在分子水平對(duì) c-Met 酶活抑制高達(dá)（0.95±0.13）nmol/L，與已報(bào)道的高活性化合物相當(dāng)。進(jìn)一步研究表明，這類化合物對(duì) c-Met 活化介導(dǎo)的下游關(guān)鍵信號(hào)通路以及c-Met依賴性腫瘤細(xì)胞株的增殖具有明顯的抑制作用。同時(shí)，體內(nèi)結(jié)果顯示，該化合物對(duì) HGF 誘導(dǎo)的 c-Met 依賴性人神經(jīng)膠質(zhì)瘤 U87-MG裸小鼠移植瘤和非 HGF 依賴性的 NIH3T3/TPR-Met 裸小鼠移植瘤的生長(zhǎng)均具有明顯的抑制作用。

這一研究結(jié)果不僅為進(jìn)一步研究 c-Met 介導(dǎo)的生物功能提供了一類全新的分子探針，同時(shí)為開(kāi)發(fā)具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)抗腫瘤藥物提供了一類潛力較好的藥物先導(dǎo)物。

研究成果最近發(fā)表在Journal of Medicinal Chemistry（2011，54∶2127-2142）上。文章發(fā)表第二天即收到美國(guó) Calbiochem公司要求購(gòu)買并商品化該產(chǎn)品的請(qǐng)求。同時(shí)，SciBX（The Science Business eXchange），是由Nature出版社推出的，以分析生命科學(xué)領(lǐng)域最具商業(yè)潛力的學(xué)術(shù)文獻(xiàn)為內(nèi)容的電子期刊也把這一工作作為本周新聞進(jìn)行報(bào)道 http://www.nature.com/scibx/journal/v4/n13/pdf/scibx.2011.363.pdf。