馮煒瑋，陳志偉

固體脂質(zhì)納米粒（solid lipid nanoparticles，SLN）又稱固體脂質(zhì)體，是一種室溫下為固態(tài)的天然或合成的脂質(zhì)體或類脂納米粒子。SLN 的研究始于 20 世紀(jì) 90年代，是一種以硬脂酸、卵磷脂、三酰甘油等脂類原料為基質(zhì)，將藥物包裹于類脂核中制成 50～1000 nm 粒徑的固體脂質(zhì)粒子給藥體系[1-2]。

SLN 常溫下為固態(tài)，具有以下四方面特點(diǎn)：①良好的生物兼容性；②能有效地控制藥物釋放，并可有效避免藥物的降解和泄漏；③適合于多種給藥途徑；④穩(wěn)定性好，能提高不穩(wěn)定藥物的穩(wěn)定性[3]。另外 SLN 在很多疾病特別是在癌癥治療中也顯示了特殊的優(yōu)越性[4]，Stevens 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，葉酸受體靶向系統(tǒng)與 SLN 的聯(lián)合應(yīng)用與對照組（葉酸受體靶向系統(tǒng)）相比較，前者明顯增加了藥物的在體攝取和在葉酸受體細(xì)胞系中的細(xì)胞毒性，改善了對腫瘤生長的抑制作用，同時也提高了嫁接腫瘤小鼠的存活率。

SLN 主要適于包裹水溶性低的藥物，用作靜脈注射或局部給藥，或作為靶向定位和控釋作用的載體[6]。何林等[7]研究了肝靶向阿克拉毒素 A（Aclacinomycin-A，ACM-A）固體脂質(zhì)納米粒（ACM-A-SLN）的性質(zhì)，實驗表明ACM-ASLN 體系在肝腦中的藥物濃度是對照組 ACM-A 濃度的近 3 倍，具有良好的靶向性。相對于常見的藥物載體，如脂肪乳、脂質(zhì)體、聚合物納米微粒等存在的熱力學(xué)不穩(wěn)定、毒副作用大以及易被單核-吞噬細(xì)胞消除等不足的脂類物質(zhì)，SLN 對機(jī)體沒有任何的毒副作用，具有明顯的優(yōu)勢。SLN 作為藥物傳遞系統(tǒng)載體，除上述特點(diǎn)之外，還具有載藥能力強(qiáng)、對靶器官有特異趨向性、成本低和利于大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)[8]。近年來，鑒于 SLN 獨(dú)特的優(yōu)勢，針對其作為藥物或食品載體系統(tǒng)等方面的研究越來越多。本文就目前SLN 的制備方法、制備過程中的主要影響因素進(jìn)行綜述。

1 SLN 的主要制備方法

1.1 溶劑擴(kuò)散法

該法是將脂質(zhì)在適當(dāng)溫度下溶于有機(jī)溶劑，然后將獲得的混合液倒入水相中，在一定溫度下進(jìn)行乳化，隨著有機(jī)溶劑向水相擴(kuò)散使脂質(zhì)溶解度降低，同時調(diào)節(jié) pH 值改變粒子的 Zeta 電位，便可得到凝聚的 SLN，離心分離干燥后即可獲得 SLN 固體粉末[9]。此法以溶劑乳化擴(kuò)散法制備聚合物納米粒為基礎(chǔ)，不同的是使用的有機(jī)溶劑具有一定的水溶性，且制備過程中不需要蒸發(fā)有機(jī)溶劑。

衛(wèi)薇等[10]采用此法制備羥喜樹堿磷脂復(fù)合物，利用激光粒度儀測得復(fù)合物粒徑為190～210 nm、Zeta 電位為10.5～20.5 mV、藥物濃度為30.88 μg/ml，且復(fù)合物中羥喜樹堿在水中的溶解度相對其他溶劑明顯增大，水中很容易分散形成納米粒，以羥喜樹堿-磷脂（1∶2）制備獲得的復(fù)合物，可在水中形成比較均勻的脂質(zhì)納米粒，與吳燕等[11]報道的該脂質(zhì)體納米粒所用藥-脂（1∶25）相比，磷脂用量減少了12.5 倍，且藥物濃度沒有明顯變化。

1.2 微乳法

微乳是由親脂相（一般為油脂）、表面活性劑和水相所組成的澄清、透明、熱力學(xué)穩(wěn)定的溶液。微乳法制備 SLN 原理一般可分為兩步，首先是制備微乳[12]。將溫度控制在脂質(zhì)（常用為硬脂酸）熔點(diǎn)以上，將少量熔融脂質(zhì)與 1～1.5 倍表面活性劑及水混合均勻，根據(jù)目標(biāo)物不同，可選擇性添加助表面活性劑，稍適攪拌形成外觀透明、熱力學(xué)穩(wěn)定的油/水（O/W）體系。其次是冷凝固化。勻速攪拌該體系，并于期間緩慢勻量加入大量冷水，此時可逐漸沉淀形成SLN 分散體，借助超濾或冷凍干燥技術(shù)即可獲得大量固體顆粒[13-14]。

Marengo 等[15]用熱熔融設(shè)備制備固體脂質(zhì)納米球，以熔點(diǎn)較低的固體類脂物作為微乳液的內(nèi)相，在高溫下制備O/W 微乳液，然后將高溫 O/W 微乳液分散在冷水中降溫制備固體脂質(zhì)納米球（SLN），實驗結(jié)果表明用 0.22 μm 的針頭，在溫度 60℃或稍高一些以及 1.5 Pa 的條件下，可獲得平均粒徑 26 nm、分散指數(shù) 0.1 的顆粒。

1.3 高壓乳勻法

該法是采用高壓（10～200 MPa）推動液體通過狹縫（100 MPa 時只有幾個微米寬），流體在短距離內(nèi)加速到非常高的速率（大于 1000 km/h），同時在極高的剪切力和空穴力作用下，使顆粒尺度達(dá)到納米級[16]。此方法包括兩種技術(shù)方法：熱乳勻法和冷乳勻法。熱乳勻法是在高于脂質(zhì)熔點(diǎn)溫度以上制備 SLN[17]。將載藥熔融脂質(zhì)、相同溫度的水和乳化劑等原輔料用高剪切混合設(shè)備混勻，然后在脂質(zhì)熔點(diǎn)以上溫度進(jìn)行混合物的高壓乳勻，最后經(jīng)過冷凝干燥，獲得SLN 粉末狀固體顆粒。通常較高的溫度可制得較小的顆粒尺寸，但同時也增加了藥物和載體的降解速率。熱乳勻法所制備的 SLN 的平均粒徑，取決于乳勻壓力和循環(huán)次數(shù)，以及藥物自身的硬度等因素。冷乳勻法則是將固體脂質(zhì)與液氮或干冰混合，研磨產(chǎn)生粒徑 50～100 μm 的脂質(zhì)粉末粒子，將粉末分散在表面活性劑溶液中，在低于脂質(zhì)熔點(diǎn) 5～10℃下高壓乳勻，通過高壓乳勻機(jī)的剪切使固體微粒形成SLN[18]。

Li 等[19]選擇水飛薊賓（silibinin，SIL）和漢防己甲素（tetrandrine，TET）為模型藥物，采用高壓乳勻法將兩種藥物分別包載于 SLN，制成的 SIL-SLN 呈球狀，形態(tài)規(guī)則，平均粒徑為（157±8）nm、Zeta 電位為（–35.36±2.68）mV、包封率為95.64%、載藥量為4.63%；TET-SLN呈片狀，形態(tài)不規(guī)則，平均粒徑為（47±3）nm、Zeta電位為（–32.99±2.54）mV、包封率為97.82%、載藥量為4.76%，實驗表明 SIL-SLN 和 TET-SLN 均具有較高的穩(wěn)定性。

1.4 溶劑乳化揮發(fā)法

此法是將脂質(zhì)材料溶解于與水不相混溶的有機(jī)溶劑，脂質(zhì)/溶劑體系在水相中乳化，混合液在減壓條件下隨著有機(jī)溶劑蒸發(fā)，脂質(zhì)微粒便可在水相介質(zhì)中聚集并沉淀，從而形成納米粒分散體[20]。此法制得的 SLN 平均粒徑一般為30～100 nm，粒徑大小主要受脂質(zhì)含量和乳化劑種類影響[21]。

樊兆敏等[22]應(yīng)用此法制備克拉霉素（clarithromycin，CLM）乙基纖維素微球（ethyl cellulose ethoce，EC-SLN），以載藥量率和包封率為評價指標(biāo)，進(jìn)行了 5 因素 4 水平的正交試驗，確定了制備 EC-SLN 的最佳工藝參數(shù)：乙基纖維素（EC）濃度 3%、克拉霉素中間體/EC 為1∶1、十二烷基磺酸鈉（SDS）濃度 0.10%、油水體積比 1∶4、聚乙烯醇 124（PVA）濃度 1.0%，制得的 CLM-EC-SLN 得率和包封率最高，分別為98.66%和 82.59%。

1.5 薄膜-超聲分散法

將脂質(zhì)和實驗所需藥物溶于適宜的有機(jī)溶劑，混合液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，圓底燒瓶會形成一層脂質(zhì)薄膜，向膜中加入乳化劑水溶液，經(jīng)過超聲分散，便可得到小而均勻的 SLN[23]。

田海燕和翟光喜[24]以去甲斑蝥素（norcantharidin，NCTD）、硬脂酸、大豆卵磷脂等為原輔料，采用此法制備去甲斑蝥素固體脂質(zhì)納米粒，所得 NCTD-SLN 的平均包封率為54.6%，平均粒徑為190 nm，在 4℃下放置 3 個月，包封率和粒徑、表面電位幾乎無變化，顆粒實驗結(jié)果表現(xiàn)出良好的包封率穩(wěn)定性。馬艷等[25]以姜黃素（curcumin，CUR）、硬脂酸及吐溫-80 為原輔料，采用此法制備姜黃素固體脂質(zhì)納米粒（CUR-SLN），通過正交試驗優(yōu)化表明選用姜黃素30 mg、硬脂酸 60 mg、卵磷脂 117 mg等為原料時，所得CUR-SLN 粒徑分布均勻，平均為58.0 nm，包封率達(dá)95.98%、載藥量為15.87%。

1.6 方法比較

參考已報道文獻(xiàn)[26-29]，綜合歸納上述 5 種制備方法的主要工藝指標(biāo)以及生產(chǎn)中的優(yōu)缺點(diǎn)，可得出表1。

表1 固體納米脂質(zhì)體主要制備方法比較

2 制備中主要影響因素

2.1 載體物（類脂）

SLN 是以固體脂質(zhì)或者混合固體脂質(zhì)為原料，經(jīng)高溫乳勻法制備后，飽和脂肪酸 SLN 部分或全部以高能態(tài)的 α和 β’ 晶型存在[30]。儲存過程中，高能態(tài)的晶型可以轉(zhuǎn)變成能量更低、更加有序的 β 晶型。由于 β 晶型的高度有序性，不規(guī)則晶格數(shù)目減少，從而將藥物排出。形成不規(guī)則的固體脂質(zhì)骨架是 SLN 高載藥量的必要條件。一般說來，藥物可位于脂肪酸鏈或者脂質(zhì)層之間，還可存在于不規(guī)則晶格中（如無定型 SLN 骨架）[31]。飽和脂肪酸甘油酯主要有亞穩(wěn)態(tài)的 α、β’ 和穩(wěn)定的 β 晶型，硬脂酸主要有 A、B、C 三種晶型。隨著降溫或貯存過程中晶格的老化和多晶型轉(zhuǎn)變，晶格越來越有序，容納藥物的能力也隨之降低，藥物逐漸析出。脂質(zhì)的鏈長對晶型轉(zhuǎn)變的速度具有顯著的影響，三肉豆蔻酸甘油酯 SLN 的多晶型轉(zhuǎn)變的速度快于三硬脂酸甘油酯，后者由于轉(zhuǎn)型緩慢，更易將藥物分子從晶格中擠出[32]。

Mandawgade 和 Patravale[33]研究了高度不飽和脂肪酸和低不飽和脂肪酸，以及兩種脂肪酸氫化后分別制備而成的SLN，并對比了各種 SLN 的理化性質(zhì)與藥理學(xué)作用，發(fā)現(xiàn)脂肪酸鏈的長度對 SLN 有較大影響。

2.2 乳化劑

乳化劑可影響 SLN 的表面性質(zhì)，降低表面張力，促進(jìn)粒子分離，減少粒子聚集而達(dá)到穩(wěn)定 SLN 的作用。乳化劑的種類、濃度等指標(biāo)均可影響 SLN 的質(zhì)量，常用的乳化劑有磷脂、TironX-100、Poloxamer 及 Poloxamine。通常情況下，粒徑隨乳化劑用量增加而降低，且在不同溫度下乳化劑的乳化作用也有明顯差異[34]。與單一乳化劑相比，使用混合乳化劑可明顯降低粒徑，提高穩(wěn)定性。

Siekmann 和Westesen[35]以三棕櫚酸甘油酯、磷脂和甘膽酸鈉經(jīng)高壓勻質(zhì)法制備的 SLN 的平均粒徑為205 nm，如果以 Pluronic F 68 代替磷脂，粒徑為77.9 nm，如果完全以甘膽酸鈉代替磷脂，則粒徑為96.8 nm。Westesen 等[36]還發(fā)現(xiàn)，在較高溫度下，以磷脂-四丁酚醛混合物為乳化劑制備的 SLN 的粒徑要小于以磷脂-膽酸鹽為乳化劑制備的SLN。

2.3 溫度

溫度主要對乳化劑和類脂有很大的影響，但對溫度并無嚴(yán)格的限制，當(dāng)油、水皆為液體時，就可在室溫下憑借攪拌達(dá)到乳化。一般乳化溫度取決于兩相中所含有高熔點(diǎn)物質(zhì)的熔點(diǎn)，還要考慮乳化劑種類及油相與水相的溶解度等因素。一般來說在進(jìn)行乳化時，油、水兩相的溫度皆可控制在 75～85℃之間，如油相有高熔點(diǎn)的蠟等成分，則此時乳化溫度就要高一些。如果在乳化過程中黏度增加很大，體系太稠而影響攪拌，則可適當(dāng)提高乳化溫度[37]。若使用的乳化劑具有一定的轉(zhuǎn)相溫度，則乳化溫度也最好選在轉(zhuǎn)相溫度左右。對于高壓勻質(zhì)法而言，溫度越高，內(nèi)相脂質(zhì)黏度越小，形成的 SLN 粒徑越小[38]。但溫度過高也會引起溫度敏感性藥物的降解，從而影響所制備 SLN 的載藥量和整體質(zhì)量。

2.4 酸堿度（pH）

目前越來越多的 SLN 載體物為糖類、多聚糖類。這種物質(zhì)多數(shù)既含有陽離子（-NH3+）基團(tuán)，又含有陰離子（-COO-）基團(tuán)，是一種兩性聚電解質(zhì)，具有特殊的 pH 敏感性[39]。例如羧甲基殼聚糖（carboxymethyl chitosan，CMCT），當(dāng)介質(zhì)偏酸性時，會因荷電分子鏈鏈間靜電相互作用加強(qiáng)，加上鏈內(nèi)氫鍵作用與疏水基團(tuán)的疏水相互作用，CMCT 分子鏈構(gòu)象產(chǎn)生轉(zhuǎn)變，分子鏈卷曲程度逐步增加，形成線團(tuán)。隨 pH 值升高，CMCT 分子內(nèi)羧基被中和形成羧酸根負(fù)離子，負(fù)電荷間的相互排斥使cmCT 形成松散線團(tuán)構(gòu)象[40]。若將cmCT 結(jié)合于脂質(zhì)體表面，由于環(huán)境 pH值變化引起cmCT 構(gòu)象的改變，會迫使磷脂雙分子層發(fā)生重排，破壞脂質(zhì)體膜的屏障性質(zhì)，從而使內(nèi)容物迅速釋放。

此外，SLN 制備過程還受表面活性劑、緩沖劑等其他因素的影響。Wissing 和Müller[41]研究了結(jié)晶度對 SLN 作為護(hù)膚品通透性的影響，發(fā)現(xiàn)通透性不僅與粒徑有關(guān)，亦與脂質(zhì)材料的結(jié)晶度有關(guān)。Shahgaldian 等[42]研究了脂肪酸鏈的長度、溶劑、油水相的黏性、攪拌速度等 8 種因素對制備 SLN 的影響，也說明了 SLN 受多種因素控制，且較為復(fù)雜。

3 結(jié)語

SLN 做為一種極有發(fā)展前景的新型亞微粒給藥系統(tǒng)，目前主要有 5 種制備方法，且優(yōu)勢明顯：制備過程快速有效，相比常規(guī)包裹方式，較大程度緩解了藥物的突釋性和藥效持續(xù)時間短的問題；工藝條件也相對簡單，可以進(jìn)行規(guī)模制備和生產(chǎn)，特別是水溶性極差的藥物經(jīng)制備成 SLN 后，可更加容易實現(xiàn)靶向給藥。

但 SLN 目前仍存在一些不足，例如載藥量和包封率不高，穩(wěn)定性欠佳，尤其是親水性藥物的包封率較難提高等。隨著制備技術(shù)的革新、釋藥動力學(xué)的進(jìn)一步探究以及新類脂載體材料的發(fā)現(xiàn)和使用，越來越多的藥物將可通過制備成固體脂質(zhì)體納米粒來更好地發(fā)揮治療功能，并為制藥工業(yè)和臨床應(yīng)用奠定良好的理論基礎(chǔ)。

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