賈春梅 李春學 崔瑩 李勇 吳春雪 郭晉平

宋亞琦

在ICU中，應激性高血糖非常普遍［1］。應激性高血糖可增加患者感染及多器官功能障礙的發(fā)生，入住ICU天數(shù)及病死率［2］。應激性高血糖的發(fā)病機制錯綜復雜，本文將對此作以下綜述。

1 應激性高血糖定義

應激性高血糖即機體在應激狀態(tài)下，血糖水平升高，但目前對應激性高血糖水平?jīng)]有一個明確的限定，有學者認為凡入院后空腹血糖≥6.9 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L，即可診斷為應激性高血糖［3］。但根據(jù)胰島素強化治療的試驗結果，當血糖≥6.1 mmol/L時即可診斷為應激性高血糖［4，5］。

2 應激性高血糖的發(fā)生機制

應激性高血糖的發(fā)生機制與神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、細胞因子的釋放及外周組織胰島素抵抗等因素密切相關。

2.1 應激類激素的分泌增加 大手術、創(chuàng)傷、燒傷、嚴重感染等諸多因素使機體受到強烈刺激時，處于應激狀態(tài)，應激的基本反應為一系列神經(jīng)內(nèi)分泌的改變導致血糖升高。目前研究與血糖升高有關的激素包括以下幾種。

2.1.1 兒茶酚胺類激素:包括去甲腎上腺素(nordrenaline，NA)和腎上腺素(adnephrin，AD)。機體在應激狀態(tài)下，交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)軸的興奮性增強，刺激腎上腺髓質(zhì)，引起兒茶酚胺大量釋放。在正常狀態(tài)下，兒茶酚胺可作用于胰島β細胞的α2受體及β2受體，作用于α2受體，可抑制胰島素分泌，作用于β2受體，可促進胰島素分泌。應激狀態(tài)下，兒茶酚胺主要作用于α2受體，使胰島素分泌減少。AD可與組織細胞的β受體結合，使葡萄糖的利用減少并促進胰島素A細胞釋放胰高血糖素;并可肝細胞膜上的β2受體結合，使cAmp含量升高，激活蛋白激酶、磷酸化酶，使糖原分解加速;亦可作用于組織器官內(nèi)α1受體促進體內(nèi)糖異生。Elan等［6］研究發(fā)現(xiàn)，應激后兒茶酚胺類物質(zhì)釋放是應激后早期血糖升高的主要因素。

2.1.2 糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC):應激后，下丘腦-垂體-腎上腺軸興奮，促進腎上腺皮質(zhì)釋放GC。GC通過與其受體糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GCR)結合后發(fā)揮作用，導致血糖升高。通常情況下，GCR處于失活狀態(tài)，當GC與之結合后便被激活。GC被激活后，促進糖原異生，減慢葡萄糖分解，利用丙酮酸和乳酸等在肝和腎再合成葡萄糖，增加血糖來源，促進加強蛋白質(zhì)分解，使糖異生的原料增多。GC亦可通過降低肌肉和脂肪等組織對胰島素敏感性，使葡萄糖利用減少，血糖升高［7］。

2.1.3 胰高血糖素:機體在應激后血中氨基酸水平升高，同時交感神經(jīng)興奮增強，兩者共同作用于胰島素A細胞，導致胰高血糖素分泌增加。胰高血糖素與肝細胞膜上相應受體結合后，通過cAmp-PKA途徑或IP3/DG-PKC途徑激活肝細胞內(nèi)的磷酸化酶、脂肪酶及糖異生有關的酶系，加速糖原分解、脂肪分解及糖異生，導致血糖升高［8］。

2.1.4 生長激素(growth hormone，GH):機體處于應激狀態(tài)時，GH分泌增加。GH作用機制復雜，GH主要與其受體(growth hormone receptor，GHR)結合形成二聚體，并能激活細胞內(nèi)的多種成分和激酶，通過多種途徑產(chǎn)生靶細胞效應。GH主要通過抑制肌肉和脂肪組織利用葡萄糖，同時促進肝中的糖異生作用及對糖原進行分解，從而使血糖升高。GH可促進脂肪分解，使血漿游離脂肪酸升高，增加脂肪酸的氧化，提供能量;GH還能抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，引起糖耐量異常(impaired glucose tolerace，IGT)［9］。

2.1.5 胰島素:在應激早期，因缺血缺氧及高兒茶酚胺水平的影響，胰島素分泌被抑制［8］。胰島素的作用主要通過與其受體結合發(fā)揮。胰島素與受體的α亞單位結合，使其受體構型發(fā)生改變，導致β亞單位細胞內(nèi)的酪氨酸殘基磷酸化，進一步激活酪氨酸激酶，而發(fā)揮催化作用，使底物蛋白上的酪氨酸殘基磷酸化，胰島素受體結合信號轉(zhuǎn)導后機制十分復雜，目前仍不十分清楚。機體缺乏胰島素時，可導致肝臟、肌肉和脂肪組織對葡萄糖的攝取和利用減少，肌糖原和肝糖原的合成水平下降，且分解加速，脂肪動員加速，糖異生原料產(chǎn)生增加，導致血糖升高［6］。在應激狀態(tài)下，血糖與胰島素分泌調(diào)節(jié)失常，由于應激性高血糖和胰高血糖素升高的反饋性調(diào)節(jié)作用使胰島素分泌逐漸增多，有時甚至高于正常水平，血糖/胰島素比率升高，并出現(xiàn)高血糖與高胰島素并存現(xiàn)象，但由于組織對胰島素敏感性和反應性降低，出現(xiàn)胰島素抵抗(insulin resistance，IR)。

2.2 細胞因子的大量釋放 應激狀態(tài)時，免疫細胞和其他組織如肺釋放多種細胞因子，細胞因子與糖代謝這兩個系統(tǒng)間的相互作用非常復雜。Montori等［10］研究發(fā)現(xiàn)，細胞因子可使兒茶酚胺、胰高血糖素等反向調(diào)節(jié)激素分泌增加，并可介導胰島素抵抗，由此導致血糖升高。

2.2.1 腫瘤壞死因子-α(TNF-α):TNF-α可直接使胰島β細胞生成 cGMP，導致 β細胞 DNA損傷。Waclllin等［11］研究發(fā)現(xiàn)，將鼠胰島β細胞與細胞因子 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1(IL-1)和干擾素(IFN)的組合預處理，可誘導NO的形成，抑制胰島素分泌。TNF-α與其他細胞因子協(xié)同作用，可加速β細胞的功能損傷和破壞。胰島素受體底物(IRS)在β細胞胰島素信號轉(zhuǎn)導中有重要作用，缺陷IRS的小鼠不能使胰島素分泌增加來對抗IR。同時，這些小鼠β細胞數(shù)目減少，表明β細胞有絲分裂信號異常，導致β細胞復制減少，其原因可能與外周組織IR有關的胰島素信號通路的缺陷有關［12］。另外，TNF-α也通過抑制 IRS-1酪氨酸磷酸化，刺激IRS-1絲氨酸磷酸化及減少葡萄糖轉(zhuǎn)運子-4(GLUT-4)的表達等途徑阻斷胰島素信號通路。Maedler等［13］通過用胰島素、TNF-α及兩者合用培養(yǎng)H4LLE肝臟細胞與空白對照組建立4組體外胰島素抵抗模型，應用蛋白質(zhì)組學進行分析，發(fā)現(xiàn)應用 TNF-α組存在表達差異的蛋白質(zhì)有G蛋白信號調(diào)節(jié)因子-5、真核起始因子(elF)-3β、超氧化物歧化酶、蛋白酶體α-3鈣網(wǎng)素、二硫化物異構酶A6等。這些蛋白主要與翻譯調(diào)控、蛋白降解、細胞鈣離子調(diào)節(jié)、G蛋白及氧化應激、能量代謝平衡相關，因而認為，TNF-α可能干擾胰島素信號轉(zhuǎn)導而誘導IR。

2.2.2 白介素-6(IL-6):IL-6通過介導IRS-1的絲氨酸磷酸化而抑制IRS-1的酪氨酸磷酸化［14］。IL-6能使IRS-1的酪氨酸結合位點與胰島素受體JM區(qū)的相互作用減少，從而導致IRS-1的酪氨酸磷酸化減少［15］。在胰島素信號傳遞中IRS-1起重要作用，胰島素對肌肉及脂肪細胞葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運的刺激信號是通過IRS-1信號系統(tǒng)的偶聯(lián)發(fā)生的，因而，IL-6是通過作用于胰島素信號傳遞通路中IRK及IRS-1介導胰島素抵抗的［16］。IL-6可下調(diào)脂肪細胞的GLUT-4［17］。IL-6是通過抑制GLUT表達而抑制胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運，葡萄糖的轉(zhuǎn)運減少了外周組織對葡萄糖的利用。IL-6并能引起升糖激素如腎上腺皮質(zhì)激素、兒茶酚胺、皮質(zhì)醇等升高［18］。同時，IL-6還可調(diào)節(jié)脂肪細胞游離脂肪酸。瘦素等激素的產(chǎn)生，間接影響胰島素的敏感性導致 IR［19］。

2.2.3 白介素-1(IL-1):在高濃度葡萄糖下狀態(tài)，IL-1可介導胰島β細胞損傷。有學者將人胰島長時間暴露于高濃度葡萄糖中，出現(xiàn)高濃度葡萄糖可誘導β細胞合成 IL-1，并可介導IL-1的釋放［20］。高濃度葡萄糖可使體外培養(yǎng)的人胰島細胞中NF2-κB活性增加，但可被 IL-1受體拮抗劑(IL-1Ra)所阻斷。葡萄糖依賴性的mRNA和Fas蛋白的產(chǎn)生也會被IL-lRa阻斷。以上實驗表明IL-1介導了葡萄糖誘導的NF2-κB活化，并使Fas水平上調(diào)，導致β細胞損傷。此外，有研究發(fā)現(xiàn)IL-1還可通過刺激胰島β細胞釋放NO誘導β細胞損傷。

研究表明，IL-1通過以下3種途徑介導胰島β細胞損傷。IL-1與胰島β細胞上的IL-1受體(IL-1R)結合后，通過銜接蛋白MyD88，再與IL-1受體相關聯(lián)的蛋白激酶(IRAK)結合，導致IRAK磷酸化，之后，IRAK與受體復合物分離，再與 TNF受體激活因子6(TRAF6)結合，這一進程激活了兩種不同的途徑，即Rel家族轉(zhuǎn)錄因子 NF 2-κB途徑及 c-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38 MAPK家族途徑。p38MAPK家族途徑中的MAPK是細胞內(nèi)的一類絲(蘇)氨酸蛋白激酶，是細胞應激和損傷反應的主要信號通路，可將胞外刺激傳遞給胞核。胰腺十二指同源盒1(PDX-1)可調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)胰腺發(fā)育、胰島細胞功能和胰島素基因表達。JNK途徑可抑制胰島素基因表達，而且可能通過改變PDX-1磷酸化狀態(tài)，使 PDX-1DNA活性下降，抑制胰島素基因轉(zhuǎn)錄，導致胰島素分泌水平下降［21］。

2.2.4 瘦素(leptin):Lepin是一種蛋白質(zhì)，由肥胖ob基因編碼。主要由白色脂肪組織合成和分泌，其分泌具有晝夜節(jié)律，夜間分泌水平高［22］。研究證實，胰島β細胞可表達leptin受體Ob Rb，leptin通過作用于Ob Rb而抑制胰島素分泌［23］。胰島素原基因的表達是胰島素生物合成的第一步，而leptin可通過抑制胰腺β細胞表達胰島素原 mRNA而減少胰島素分泌。Leptin可誘導體外培養(yǎng)的人胰島釋放 IL-1，從而使β細胞表達IL-1Ra減少，IL-1/IL-1 Ra比值增加，導致β細胞功能損傷［24］。2.2.5 一氧化氮(NO):TNF-α、IL-1等細胞因子一部分是通過產(chǎn)生過多高濃度的NO介導的，因而高濃度NO是β細胞損傷的終末效應因子。N0還可減少胰島的血液供給，加重β細胞損傷。將人胰島與TNF-α、IL-1等細胞因子預處理，可誘導NO形成，并抑制葡萄糖誘導的胰島素分泌(GSIS)。而一氧化氮合酶(NOS)抑制劑NG-單甲-L-精氨酸，可減少NO的產(chǎn)生并逆轉(zhuǎn)受抑制的GSIS。

2.2.6 核因子 κB(NF-κB):NF-κB是一種蛋白質(zhì)分子，廣泛存在于細胞中，具有多向性調(diào)節(jié)作用，參與細胞的信號傳遞和基因的誘導表達。通過 NF-κB抑制蛋白(IκB)激酶(IKK)-IκBNF-κB通路，水楊酸類可減輕胰島素抵抗及炎性反應。正常情況下，NF-κB在細胞漿中與 IκB結合，處于失活狀態(tài)。IKK活化后通過催化IκB Ser32/Ser36殘基磷酸化，使相鄰賴氨酸殘基泛素化，IκB降解，使NF-κB進入細胞核內(nèi)，并與基因啟動子的相應位點結合，達到調(diào)節(jié)炎性因子及炎癥相關物質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成的作用。可見，NF-κB是炎癥信號傳遞和基因表達的關鍵因子。IKK是IRS和胰島素受體的絲氨酸磷酸化激酶，可使IRS307位的絲氨酸磷酸化，從而減少IRS與胰島素受體的結合，使胰島素信號經(jīng)IRS/磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通路下傳受阻，蛋白激酶B(PKB/Akt)、3-磷酸肌醇依賴的蛋白激酶(PDK)活性下降，GLUT-4跨膜轉(zhuǎn)位減少、糖原合成減少?？梢姡琁KK是將IR和炎癥聯(lián)系起來的重要中間物質(zhì)，水楊酸鹽類正是通過抑制 IKK活性而改善RI、減輕炎性反應，降低血糖的。此外，體外實驗已發(fā)現(xiàn)可使IRS的絲氨酸磷酸化的激酶至少有8種，其中6種可被TNF-α激活。水楊酸鹽可減少TNF-α的生成，減弱 TNF-α對其中6種激酶的激活作用，從而減輕 IR［25］。

2.3 IR IR是指外周組織(骨骼肌、脂肪和肝臟)對胰島素的敏感性降低，表現(xiàn)為外周組織對葡萄糖的攝取和利用障礙。即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學效應的一種狀態(tài)。機制目前仍不十分清楚。應激情況下IR的發(fā)生機制十分復雜，可能由受體前、受體和受體后功能障礙三部分組成的。

正常情況下，在細胞膜上，胰島素與其受體結合，激活細胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運體GLUT-4，將葡萄糖轉(zhuǎn)運入細胞內(nèi)，經(jīng)過一系列酶促反應，完成葡萄糖的氧化過程。在應激狀態(tài)下，通過胰島素介導的信號轉(zhuǎn)導通路中的各種分子的磷酸化過程發(fā)生障礙，使相應的GLUT-4功能下降，導致葡萄糖轉(zhuǎn)運障礙。細胞內(nèi)糖原合成障礙是IR的另外一種表現(xiàn)形式。另外，細胞因子和反向調(diào)節(jié)激素亦可以導致IR。動物實驗表明，糖皮質(zhì)激素和AD均可抑制胰島素受體，改變受體后信號，造成葡萄糖轉(zhuǎn)運障礙，導致外周胰島素抵抗［26］。

Gao等［27］的研究證實，經(jīng) Toll樣受體(LTR4)以及 TNF-α和IL-1，IKK可被內(nèi)毒素可激活。IKK是色氨酸激酶，可調(diào)節(jié)NF-κB的活性，NF-κB是一種核轉(zhuǎn)錄因子，與幾乎所有前炎性介質(zhì)基因的激活密切相關。在NF-κB激活前，NF-κB與抑制劑κB(I-κB)結合在一起，形成了NF-κB的胞液定位。通過IKK復合體的I-κB色氨酸磷酸化，可使I-κB的降解、NF-κB發(fā)生核移位。通過IKK的IRS-I和I-κB色氨酸磷酸化可以部分解釋前炎性介質(zhì)級聯(lián)激活后的IR現(xiàn)象［28］。

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