邱世海

運(yùn)動(dòng)中線粒體脂肪酸氧化與胰島素抵抗

邱世海

脂肪酸轉(zhuǎn)位酶 (FAT/CD36)調(diào)節(jié)骨骼肌線粒體脂肪酸代謝,運(yùn)動(dòng)中 FAT/CD36不僅增加脂肪酸跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)而且還提高線粒體脂肪酸氧化能力。胰島素抵抗與 FAT/CD36協(xié)同調(diào)節(jié)長(zhǎng)鏈脂肪酸(LCFA)運(yùn)輸、氧化。胰島素抵抗減少脂肪酸氧化、增加肌肉血脂,線粒體含量減少可能降低骨骼肌LCFA氧化能力。最新研究表明胰島素抵抗肌肉中脂肪酸氧化和線粒體含量都增加,由于脂肪酸運(yùn)輸大幅度增加超過(guò)其氧化能力,導(dǎo)致肌肉血脂聚集。這表明線粒體的變化與骨骼肌脂類聚集沒(méi)有關(guān)系,歸因于LCFA運(yùn)輸率的增加超過(guò)其氧化能力。

線粒體;脂肪酸氧化;胰島素抵抗;質(zhì)膜運(yùn)輸

1920年,Krogh等人就發(fā)現(xiàn):長(zhǎng)鏈脂肪酸 (LCFA)在機(jī)體安靜和不同程度運(yùn)動(dòng)時(shí)提供大部分能量。已經(jīng)清楚,線粒體脂肪酸氧化(fatty acid oxidation,FAO)在能量代謝中起重要作用。其氧化涉及多個(gè)部位的調(diào)控,不局限于脂肪酸通過(guò)細(xì)胞膜運(yùn)輸?shù)骄€粒體,過(guò)程非常復(fù)雜。通過(guò)細(xì)胞攝取脂肪酸、活化、轉(zhuǎn)脂化作用,通過(guò)線粒體膜再脂化、線粒體內(nèi)氧化、電子產(chǎn)生和轉(zhuǎn)運(yùn)以及乙酰輔酶 -A在肝臟內(nèi)形成酮體等約 20個(gè)步驟,其中任何一個(gè)代謝途徑異常,均會(huì)導(dǎo)致 FAO障礙,引起機(jī)體能量供給不足。肥胖和 2型糖尿病已經(jīng)成為當(dāng)代危機(jī)人類健康的罪魁禍?zhǔn)?。因?綜述線粒體脂肪酸代謝與胰島素抵抗這方面的研究具有重要意義。而目前國(guó)內(nèi)對(duì)此研究甚少,筆者通過(guò)查閱大量國(guó)外研究,綜述運(yùn)動(dòng)中線粒體脂肪酸氧化與胰島素抵抗最新的研究成果。

1 線粒體脂肪酸氧化的調(diào)節(jié)

1.1 肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶 -1(CPT-1)調(diào)節(jié)線粒體脂肪酸氧化

CPT-1是脂肪酸氧化的關(guān)鍵酶,它限制脂肪酸酰基團(tuán)進(jìn)入線粒體。多種代謝產(chǎn)物濃度的改變均可以影響 CPT-1活性,例如,線粒體中乙酰 -CoA供應(yīng)增多時(shí),胞漿中乙酰 -CoA濃度相應(yīng)升高;機(jī)體代謝產(chǎn)物丙二酰 -CoA濃度升高都可以明顯抑制 CPT-1活性,使進(jìn)入線粒體參與氧化的脂肪酸減少。線粒體脂肪酸氧化調(diào)節(jié)長(zhǎng)時(shí)間歸因于丙二酰 -CoA與肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶的活性。然而,丙二酰 -CoA對(duì)肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶最大半抑制濃度低于脂肪酸氧化抑制劑的生理濃度,人體在運(yùn)動(dòng)中肌肉丙二酰 -CoA濃度減少不能解釋脂肪酸氧化增加。除了丙二酰 -CoA影響和線粒體含量不同,Koves等對(duì)游離線粒體研究表明運(yùn)動(dòng)輕微地干擾線粒體氧化 LCFA的能力,沒(méi)有改變 CPT-1活性。最近 Bezaire等研究認(rèn)為 CPT-1的活性與線粒體 LCFA氧化沒(méi)有聯(lián)系。因此,CPT-1與線粒體脂肪酸氧化的關(guān)系還沒(méi)有定論,不同的運(yùn)動(dòng)方式對(duì)線粒體脂肪酸氧化的干擾程度值得去研究。

1.2 FAT/CD36調(diào)節(jié)線粒體脂肪酸氧化

2004年 Campbell等 、2006年 Bezaire等人分別在骨骼肌線粒體膜上發(fā)現(xiàn)細(xì)胞膜脂肪酸運(yùn)輸?shù)鞍?(FAT/CD36)。運(yùn)動(dòng)期間,嚙齒動(dòng)物和人類骨骼肌中均發(fā)現(xiàn)線粒體 FAT/CD36蛋白持續(xù)增多,線粒體脂肪酸氧化逐漸加強(qiáng)。磺化 -N-琥珀酰亞胺油酸 (SSO)被推定為 FAT/CD36專一抑制劑,在游離線粒體中降低脂肪酸氧化率大約為 80%,因此,FAT/CD36參與線粒體脂肪酸氧化的調(diào)節(jié)。有研究進(jìn)一步支持這種觀點(diǎn),來(lái)自觀察 FAT/CD36coimmunoprecipates with CPT-1。

2007年 King等人對(duì) FAT/CD36在線粒體脂肪酸氧化中作用提出質(zhì)疑,即野生型 (WT)和不含 FAT/CD36(KO)型老鼠中線粒體脂肪酸氧化沒(méi)有區(qū)別,因?yàn)?SSO酯反應(yīng)抑制在WT和 KO型老鼠中線粒體脂肪酸氧化的程度一樣[13]。G.P.Holloway實(shí)驗(yàn)也證實(shí)此觀點(diǎn),同時(shí)還發(fā)現(xiàn) KO型老鼠肌膜下 (SS)和肌原纖維間 ( IMF)線粒體棕櫚酸基礎(chǔ)氧化率降低(～15%)(G.P.Holloway and A.Bonen2009,unpublished data),但這小于他同事 A.Bonen之前報(bào)道的 (～25%)。有研究認(rèn)為,FAT/CD36是上調(diào)線粒體脂肪酸氧化率必不可少的。G.P.Holloway實(shí)驗(yàn)研究支持這種觀點(diǎn),肌肉收縮上調(diào)線粒體脂肪酸氧化在 KO型動(dòng)物中不存在 (G.Holloway and A.Bonen2009,unpublished data)。因此,肌肉收縮時(shí),在 WT和KO肌原纖維間線粒體棕櫚酸氧化率之間差異進(jìn)一步擴(kuò)大(+35%),超越了基礎(chǔ)條件下觀察值 (～15%)。因此可推斷:FAT/CD36是上調(diào)線粒體脂肪酸氧化應(yīng)急所必須的,尤其在運(yùn)動(dòng)時(shí),FAT/CD36對(duì)長(zhǎng)鏈脂肪酸 (LCFA)氧化調(diào)節(jié)更重要,它不但加快 LCFA進(jìn)入到肌細(xì)胞,而且提高其氧化率。上述大多數(shù)研究表明 FAT/CD36參與線粒體脂肪酸氧化調(diào)節(jié),但也有研究持相反的觀點(diǎn)。關(guān)于 FAT/CD36對(duì)線粒體脂肪酸氧化的關(guān)系還有待研究。

2 胰島素抵抗與線粒體脂肪酸氧化

2.1 脂毒性對(duì)胰島素信號(hào)的影響

肥胖對(duì)胰島素抵抗發(fā)展非常危險(xiǎn),脂肪酸代謝變化與肥胖、胰島素抵抗、糖尿病均有關(guān)。人類和嚙齒動(dòng)物急性脂肪過(guò)剩實(shí)驗(yàn)表明肌間脂肪微粒對(duì)胰島素信號(hào)有較大影響,其具體機(jī)制及胰島素抵抗原因尚不清楚。甘油二酯和神經(jīng)酰胺對(duì)磷酸化和 IRS-1及 Akt激活有負(fù)面影響,IRS-1和 Akt是胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)中 2個(gè)重要的中間體。然而,這種影響是否有助于增加肌間脂肪微粒濃度仍不清楚。有觀點(diǎn)表明改變脂肪酸代謝主要的作用是提高肌肉內(nèi)脂肪代謝。Thompson等研究發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A是細(xì)胞內(nèi)脂肪酸存在的活體形式,是通過(guò)乙酰輔酶 A合成酶生成,它可抑制胰島素介導(dǎo)糖原合成,并抑制己糖激酶活性。長(zhǎng)鏈脂肪酰輔酶 A可轉(zhuǎn)化成甘油二酯、激活蛋白激酶 C、抑制胰島素受體和胰島素受體底物酪氨酸激酶的活性,進(jìn)而干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng),導(dǎo)致胰島素抵抗(IR)的形成。Virkamaki等通過(guò)磁共振波譜學(xué)和活檢技術(shù)對(duì)人體股外側(cè)肌實(shí)驗(yàn)表明,骨骼肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)含量較高的個(gè)體其磷脂酰肌醇 -3激酶活性降低,表明與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷有關(guān)。因此肌內(nèi)脂肪堆積可能是骨骼肌 I R的一個(gè)特點(diǎn)。

2.2 胰島素抵抗對(duì)脂肪酸氧化的影響

骨骼肌脂代謝紊亂被認(rèn)為是導(dǎo)致骨骼肌 IR的原因之一。人類和動(dòng)物研究表明,骨骼肌內(nèi)甘油三酯 (TG)堆積和血液中游離脂肪酸 (FFA)增加都參與了骨骼肌 IR的發(fā)生。正常人群進(jìn)行高胰島素 -血糖鉗夾實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)機(jī)體胰島素敏感性,并通過(guò)磁共振波譜分析法測(cè)定比目魚肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)含量,結(jié)果顯示兩個(gè)參數(shù)之間存在顯著負(fù)相關(guān),即胰島素敏感性高則細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)含量低,反子亦然,其實(shí)質(zhì)胰島素抵抗降低脂肪酸氧化。妊娠期糖尿病 (DM)的婦女,其骨骼肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)含量也明顯升高。研究表明脂肪酸氧化減少肥胖,這種減少?zèng)]有解釋是脂肪酸運(yùn)輸減少,因?yàn)榉逝峙c血漿中自由脂肪酸濃度增加、細(xì)胞膜運(yùn)輸能力提高、及細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)增加有關(guān)。解釋減少有兩種情況:(1)線粒體內(nèi)長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化功能障礙,長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體速度下降;(2)線粒體含量下降。胰島素抵抗期線粒體膜脂肪酸運(yùn)輸差異的研究較少。對(duì)肥胖和 2型糖尿病患者骨骼肌研究表明丙二酰 -CoA的濃度高于控制組,從而抑制 CPT-1活性。理論上講,CPT-1活性的降低,最終長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體的運(yùn)輸率降低。因此,研究線粒體脂肪酸氧化與胰島素抵抗應(yīng)集中在解體的存在和線粒體功能障礙。

2.3 胰島素抵抗與線粒體脂肪酸氧化功能失調(diào)

線粒體脂肪酸氧化能力間接評(píng)價(jià)表明,線粒體存在脂肪酸氧化的內(nèi)在功能障礙。人類肥胖及胰島素抵抗骨骼肌中線粒體脂肪酸氧化功能有明顯損壞,這有助于增加骨骼肌內(nèi)甘油三酯 ( IMTGs)。但直接檢測(cè)表明脂肪酸氧化時(shí),肥胖或2型糖尿病人骨骼肌中 SS或 IMF線粒體脂肪酸氧化功能沒(méi)有損壞。近期研究表明,肥胖 Zucker大鼠紅肌和白肌中 IMF線粒體脂肪酸氧化沒(méi)有改變,在 SS線粒體脂肪酸氧化增加而不是減少。這個(gè)結(jié)果表明。在肥胖型動(dòng)物和肥胖型人類中,沒(méi)有證據(jù)支持這一觀點(diǎn),即線粒體氧化脂肪酸能力內(nèi)在損壞的原因是胰島素抵抗及 IMTG濃度增加。

長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化中線粒體機(jī)能障礙似乎與肥胖無(wú)關(guān),多種間接測(cè)量表明:在肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病人骨骼肌中線粒體數(shù)目減少。這些研究結(jié)果表明一個(gè)觀點(diǎn):脂肪酸氧化能力減少可能導(dǎo)致骨骼肌脂肪含量增加 (神經(jīng)酰胺和甘油二酯),因而削弱胰島素信號(hào)。最近研究表明,胰島素抵抗沒(méi)有表現(xiàn)出肌肉線粒體含量減少,高脂飲食和遺傳操作誘導(dǎo)胰島素抵抗,同時(shí)伴隨線粒體含量和脂肪酸氧化增加。這些研究均表明,線粒體脂肪酸氧化功能障礙不一定是胰島素抵抗的重要特征,可能反映肌肉不活動(dòng),如久坐的生活方式。

2.4 胰島素抵抗與線粒體轉(zhuǎn)錄因子 (PGC-1α)

胰島素抵抗骨骼肌中線粒體減少的具體機(jī)制仍不明確,線粒體生物合成的一般轉(zhuǎn)錄因子和輔助因子減少有利于糖尿病顯型。線粒體DNA和核 DNA轉(zhuǎn)錄之間的協(xié)調(diào)是線粒體線粒體生物合成的重要部分,過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體共激活因子(PGC-1α)被認(rèn)為是協(xié)調(diào)這些活動(dòng)的重要調(diào)節(jié)因子。骨骼肌胰島素抵抗發(fā)展期 PGC-1a參與的減少表明:糖尿病患者 PGC-1αmRNA減少。PGC-1α單核苷酸多態(tài)性常見(jiàn)于肥胖和糖尿病,肥胖中 PGC-1α表達(dá)和 IMTG含量增加明顯相反。直接測(cè)量 PGC-1α蛋白總量不支持這種觀點(diǎn),測(cè)量蛋白總量時(shí)沒(méi)有觀察到蛋白質(zhì)磷酸化的變化。這些研究表明改變 PGC-1α的調(diào)控有助于減少線粒體含量和胰島素抵抗的可能性。事實(shí)上,有研究已經(jīng)暗示 PGC-1α可改變胰島素抵抗。

2.5 胰島素抵抗肌肉中脂肪酸運(yùn)輸與氧化

肥胖大鼠和人類研究認(rèn)為,胰島素抵抗肌肉中脂肪酸運(yùn)輸速率增加。脂肪酸運(yùn)輸載體中,僅有 FAT/CD36質(zhì)膜小泡含量在肥胖 Zucker大鼠骨骼肌與心臟、肥胖與糖尿病人的肌肉中表現(xiàn)上調(diào)。這些結(jié)果表明:FAT/CD36質(zhì)膜小泡增加的原因是脂肪酸運(yùn)輸?shù)揭葝u素抵抗骨骼肌中速率增加。肥胖Zucker大鼠脂肪酸氧化能力提高,認(rèn)為有 IMTGs積聚。這表明脂肪酸運(yùn)輸?shù)揭葝u素抵抗肌肉中增加的速率超過(guò)了脂肪酸氧化能力,因此進(jìn)入肌肉的多數(shù)脂肪酸被酯化了。在某種程度上支持提出的機(jī)制:胰島素抵抗肌肉中,過(guò)多的線粒體脂質(zhì)超過(guò)了其自身氧化能力。關(guān)鍵是脂肪酸運(yùn)輸增加提高了肌間脂肪含量,通過(guò)質(zhì)膜 FAT/CD36增加來(lái)調(diào)節(jié)而不是線粒體機(jī)能障礙。通過(guò)這種方式,一種脂肪酸進(jìn)入肌肉增加超過(guò)了他們氧化能力的增加,其結(jié)果是 IMTGs聚積。

3 小結(jié)

綜上所述,運(yùn)動(dòng)期間,FAT/CD36有助于提高線粒體脂肪酸氧化率。胰島素抵抗中線粒體含量減少可降低骨骼肌脂肪酸氧化能力,反之亦然。但線粒體含量的變化不是胰島素抵抗的主要特征,在肥胖和 2型糖尿病人中骨骼肌線粒體減少可能反應(yīng)了不運(yùn)動(dòng)的生活方式。胰島素抵抗降低線粒體脂肪酸氧化,導(dǎo)致肌間脂肪堆積,關(guān)鍵是脂肪酸運(yùn)輸超過(guò)了其氧化能力。脂肪酸代謝變化與肥胖、胰島素抵抗、糖尿病均有關(guān)。為此,有關(guān)脂肪酸代謝變化的研究將永遠(yuǎn)是運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。但目前有關(guān)線粒體脂肪酸氧化與胰島素抵抗研究較少,關(guān)于不同運(yùn)動(dòng)方式、特殊環(huán)境 (如高原、低氧)條件下的研究也較少。而線粒體又是能量代謝的中心環(huán)節(jié),因此運(yùn)動(dòng)干預(yù)胰島素抵抗對(duì)線粒體脂肪酸氧化的影響值得去探討和研究,這將為糖尿病、肥胖及其它一些疾病的病發(fā)機(jī)制增加新的內(nèi)容。

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Mitochondrial Fatty Acid Oxidation and Insulin Resistance in Sports Activi-ties

QIU Shihai

(Sport Department,Dalian Jiaotong University,Dalian Liaoning,116028)

FAT/CD36modulates fatty acid oxidation in muscularmitochondria,during exercise it doesn’t reinforce the process of trans membrane transportation of fatty acid but also improves the ability of oxidizing fatty acid in mitochondria.The coordination between Insulin resistance and FAT/CD36helps the transportation and oxidation of LCFA.Insulin resistance reduces the fatty acid oxidation but increases the blood lipid in muscle.The reducing amount of mitochondria weakens the ability of muscle oxidizing LCFA.Recent researches indicate both the oxidation of fatty acid and amount of mitochondria increase in insulin resistance muscle,however,the transportation of fatty acid surpasses the oxidation significantly,which results in the accumulation of blood lipid.It suggests lipid accumulation isn’t related to changes inmitochondria but is related to the rate of transportation ofLCFA beyond its oxidation ability.

mitochondria;fatty acid oxidation;insulin resistance;membrane transportation

G804.22

A

1003-983X(2011)01-0047-03

2010-10-28

邱世海 (1978-),男,遼寧大連人,碩士,講師,研究方向:體育教育與訓(xùn)練.

大連交通大學(xué)體育工作部,遼寧大連 116028