阮春嵐 方亞平 楊勇明▲ 潘 潔

（1.臨安市人民醫(yī)院普外科，浙江臨安311300；2.臨安市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江臨安311300；3.臨安市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江臨安311300）

恩度（endostar，YH-16）是我國(guó)自主開(kāi)發(fā)的新型重組人血管內(nèi)皮抑素（rh-endostatin），具有抗腫瘤血管生成作用[1]。研究表明，恩度治療多種晚期惡性腫瘤取得較好的效果，但應(yīng)用于胃癌的臨床研究鮮有報(bào)道。為此，筆者進(jìn)行了下述臨床隨機(jī)研究，以闡明OLF方案聯(lián)合恩度對(duì)進(jìn)展期胃癌的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

全組共68例，均行胃癌根治術(shù)，男38例，女30例，年齡30～76歲；隨機(jī)分為兩組，每組34例?；熃M：術(shù)后1個(gè)月OLF方案化療；靶向治療組：術(shù)后1個(gè)月OLF方案化療聯(lián)合恩度靶向治療。兩組臨床資料比較見(jiàn)表1。兩組患者在年齡、性別、病灶部位、臨床分型、淋巴結(jié)清掃、臨床病理分期、分化程度等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

化療組術(shù)后1個(gè)月采用OLF方案：奧沙利鉑（L-OHP）130mg/m2d1，甲酰四氫葉酸（CF）200mg/m2d1-5，5-氟脲嘧啶（5-FU）400mg/m2d1-5，3周為1個(gè)周期。靶向治療組化療方案同化療組并于第1～14天每日給予恩度7.5mg/m2靜脈滴注。所有患者至少完成4個(gè)周期后評(píng)價(jià)其療效及生活質(zhì)量。

表1 兩組臨床資料比較

1.3 隨訪

全部病例均門診或電話隨訪，隨訪率100%，平均隨訪時(shí)間32個(gè)月（3～47個(gè)月）。其中隨訪2年以上者60例。

1.4 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

以KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為指標(biāo)，凡治療結(jié)束后較治療前評(píng)分增加10分以上者為改善，減少10以上者為下降，增加或減少不足10分者為穩(wěn)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，兩組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；生存率的計(jì)算采用Kaplan-Meier法生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 治療效果比較

化療組局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)1例，肝轉(zhuǎn)移1例，死亡11例，無(wú)瘤生存21例；靶向治療組：腹膜種植復(fù)發(fā)2例，局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)2例，殘胃復(fù)發(fā)1例，肺轉(zhuǎn)移1例，死亡23例，無(wú)瘤生存5例。兩組1年生存率分別為79.4%、85.3%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝5.440，P＞0.05）；兩組3年生存率分別為32.4%、52.3%，3年生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝8.471，P＜0.05）。

2.2 生活質(zhì)量改善情況

化療組生活質(zhì)量改善率為61.8%（21/34），靶向治療組生活質(zhì)量改善率為82.4%（28/34），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.421，P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組生存曲線比較

見(jiàn)圖1。

3 討論

對(duì)進(jìn)展期胃癌而言，目前最有效的治療策略是腫瘤根治的基礎(chǔ)上輔助靜脈化療，但其中、遠(yuǎn)期生存率仍不理想，生活質(zhì)量不高。術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)是進(jìn)展期胃癌死亡的主要原因，究其原因主要是微轉(zhuǎn)移的存在，故有學(xué)者認(rèn)為，目前的分期系統(tǒng)不能完全反映腫瘤患者的病期。術(shù)后復(fù)發(fā)的主要類型可分為：（1）殘胃或手術(shù)野（包括淋巴結(jié)）局部性復(fù)發(fā)；（2）腹膜種植性復(fù)發(fā)；（3）血源性轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。本研究顯示相同的結(jié)果。臨床上往往以一種復(fù)發(fā)類型為主，常伴有其他類型同時(shí)存在[2]。因此，預(yù)防和治療進(jìn)展期胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)是提高進(jìn)展期胃癌生存率的關(guān)鍵，而目前認(rèn)為術(shù)后輔助化療是最有效的治療措施。OLF方案是治療進(jìn)展期胃癌的常用方案之一。Louvet C等[3]報(bào)道采用OLF方案治療進(jìn)展期胃癌的有效率為44.9%，國(guó)內(nèi)報(bào)道為45.5%。

表2 兩組患者生活質(zhì)量改善情況

圖1 生存曲線 A組：化療組；D組：靶向治療組

恩度是一種國(guó)產(chǎn)的廣譜的血管生成抑制劑，能夠阻斷多種血管生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的血管生成。近來(lái)的研究表明[4，5]，恩度通過(guò)特異性地作用于新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞并抑制其遷移、誘導(dǎo)其凋亡，從而發(fā)揮抗血管生成作用；另外，還通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)及蛋白水解酶的活性，多靶點(diǎn)發(fā)揮抗血管生成作用，間接導(dǎo)致腫瘤休眠或退縮。臨床試驗(yàn)[4，5]表明，恩度耐受性良好，與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合應(yīng)用并不使毒性增加，不會(huì)導(dǎo)致骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，對(duì)正常組織副作用極?。欢夷[瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的基因型穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性。恩度用于肺癌的治療取得較好的療效，但應(yīng)用于胃癌患者鮮有報(bào)道。

本研究對(duì)進(jìn)展期胃癌術(shù)后患者采用重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合OLF方案化療治療，取得較好的效果。3年生存率靶向治療組（52.3%）較化療組（32.4%）提高了19.9%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝8.471，P＜0.05）。從生存曲線比較，靶向治療組預(yù)后明顯優(yōu)于化療組?；熃M生活質(zhì)量改善率為61.8%（21/34），靶向治療組生活質(zhì)量改善率為82.4%（28/34），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果表明，恩度與化療聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，能明顯延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量。其可能機(jī)制：（1）重組人血管內(nèi)皮抑素可使腫瘤區(qū)血管生成正?；M織間高壓減輕，利于化療藥向腫瘤區(qū)輸送。（2）化療所致局部腫瘤區(qū)缺氧可促VEGF表達(dá)，幫助腫瘤細(xì)胞抵抗放、化療的凋亡誘導(dǎo)機(jī)制；而聯(lián)用恩度將預(yù)防此繼發(fā)保護(hù)效應(yīng)，使治療反應(yīng)增敏[4，5]。

綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療對(duì)進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后的治療作用是確切的，在防治胃癌術(shù)后的轉(zhuǎn)移、降低術(shù)后復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存率、提高生存質(zhì)量等方面有極其重要的價(jià)值。

[1]Folkman J.Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis[J]. Semin Oncol，2002，29（6 Suppl 16）：15-18.

[2]金懋林，陳強(qiáng)，程鳳歧，等.奧沙利鉑聯(lián)合亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌的研究[J].中華腫瘤雜志，2003，25（2）：172-174.

[3]Louvet C，Andre T，Tigaud JM，et al.Phase II study of oxaliplatin，fluorouracil，and folinic acid in locally advanced or metastatic gastric cancer patients[J].J Clin Oncol，2002，20（23）：4543-4548.

[4]王金萬(wàn)，孫燕，劉永煜，等.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究[J].中國(guó)肺癌雜志，2005，8（4）：283-290.

[5]楊林，王金萬(wàn)，孫燕，等.重組人血管內(nèi)皮抑制素YH-16治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].中華腫瘤雜志，2006，28（2）：138-141.