李清明,舒仁明,王家駟,白俊璽

(四川省達(dá)州市中心醫(yī)院,四川 達(dá)州 635000)

原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌是一種嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的惡性腫瘤,目前用于其診斷的血清腫瘤標(biāo)志物主要是 AFP。但 AFP陽(yáng)性率較低,且在低值升高時(shí)與良性肝病和部分正常人難以區(qū)分,因此探索更靈敏、更特異的腫瘤標(biāo)志物顯得極其重要。近年的研究發(fā)現(xiàn),IL-6與肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生和發(fā)展有著重要聯(lián)系,在肝細(xì)胞肝癌病人血清中,IL-6水平也顯著升高[1,2]。因此,IL-6有望作為肝細(xì)胞肝癌的一個(gè)新的、重要的檢測(cè)指標(biāo)。本文通過(guò)檢測(cè)原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌患者血清中 IL-6和 AFP的水平,探討 IL-6在原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

1 材料和方法

1.1 對(duì)象:原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌組 30例,其中男 21例、女 9例,年齡 36-72歲,平均 52.5歲,所有患者均經(jīng)影像學(xué)及病理檢查確證,并排除了轉(zhuǎn)移癌的可能。良性肝病組 30例,男 23例、女 7例,年齡(24-76)歲,平均 47歲(包括肝硬化、急性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎及肝血管瘤)。健康對(duì)照組 30例,其中男19例 、女 11例,年齡 (26-64)歲,平均 51歲,為健康體檢并排除了相關(guān)疾病者。

1.2 方法:各組均在空腹后采集血液,及時(shí)分離血清,-20℃保存。血清 IL-6測(cè)定采用酶聯(lián)免疫法,試劑由上海恒遠(yuǎn)生物提供。血清 AFP測(cè)定采用電化學(xué)發(fā)光法,試劑由羅氏公司提供,儀器采用羅氏電化學(xué)發(fā)光儀 Roche cobase 601。

1.3 數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:敏感性 =真陽(yáng)性數(shù)/(真陽(yáng)性數(shù) +假陰性數(shù));特異性 =真陰性數(shù)/(真陰性數(shù)+假陽(yáng)性數(shù));準(zhǔn)確性 =(真陽(yáng)性數(shù) +真陰性數(shù))/測(cè)定總數(shù)。組間差異采用方差分析,率的比較采用 χ2檢驗(yàn)。采用 SPSS11.5軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié) 果

2.1 各組血清 IL-6和 AFP水平的比較:結(jié)果見(jiàn)表 1。

表1 各組血清 IL-6和 AFP水平比較

2.2 血清 IL-6與 AFP診斷肝細(xì)胞肝癌的 ROC曲線比較

表2 ROC曲線下 IL-6和 AFP面積比較

將肝良性病組與正常對(duì)照組合并成非肝細(xì)胞肝癌組,用 spss11.5軟件做出 IL-6和 AFP診斷肝細(xì)胞肝癌的受試者工作曲線(ROC曲線,圖 1)。ROC曲線顯示,IL-6的曲線下面積(AUC為 0.87)明顯大于 AFP(AUC為 0.78),說(shuō)明 IL-6在診斷肝細(xì)胞肝癌上比 AFP更有臨床價(jià)值。

2.3 血清 IL-6和AFP診斷肝細(xì)胞肝癌的敏感性和特異性比較

由 IL-6的 ROC曲線中得出其診斷臨界點(diǎn)值為 10.5 ng/L,AFP采用大于 200μg/L作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。IL-6和 AFP在診斷肝細(xì)胞肝癌的評(píng)價(jià)見(jiàn)表3。

表3 血清 IL-6和 AFP的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性的比較

由表 3可見(jiàn),AFP診斷肝細(xì)胞肝癌雖有較高的特異性,但敏感性較低。而 IL-6則有更高的敏感性和較好的特異性。當(dāng)聯(lián)合測(cè)定 IL-6和 AFP時(shí),雖然特異性有所下降,但敏感性明顯上升。

3 討論

IL-6是一種多效細(xì)胞因子,可由多種細(xì)胞分泌產(chǎn)生,通過(guò)膜結(jié)合或可溶性 IL-6受體以自分泌或旁分泌的方式而發(fā)揮多種生物活性。研究證明肝細(xì)胞肝癌患者血清中 IL-6水平明顯升高,其在肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生和發(fā)展中有一定的作用[3,4]。在Coskun U等[5]的研究中,肝細(xì)胞肝癌與乳腺癌轉(zhuǎn)移至肝患者血清中 IL-6水平均明顯高于正常對(duì)照。與乳腺癌轉(zhuǎn)移至肝相比,原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌患者 IL-6水平也相對(duì)較高。在肝癌大鼠的肝組織內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了 IL-6 mRNA表達(dá)量明顯增高,其血漿中 IL-6的水平也明顯升高[6]。Soresi M等[7]的研究也顯示,與正常對(duì)照相比,肝細(xì)胞肝癌和肝硬化病人血清中 IL-6水平明顯上升,且肝細(xì)胞肝癌組又明顯高于肝硬化組。Hsia CY等[8]比較了肝細(xì)胞肝癌與其它癌,慢性肝炎及正常對(duì)照血清中 IL-6的水平,肝細(xì)胞肝癌組比其它三組都高。且 IL-6水平與腫瘤的大小也密切相關(guān)。這些研究都證明 IL-6與肝細(xì)胞肝癌有密切的關(guān)系。

AFP是目前診斷原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌最常用的腫瘤標(biāo)志物,在肝細(xì)胞肝癌的診斷和術(shù)前、術(shù)后監(jiān)測(cè)上有著重要的臨床意義。然而,肝細(xì)胞肝癌患者 AFP含量變化較大,且較多的 AFP低濃度或陰性的肝細(xì)胞肝癌患者給臨床診斷帶來(lái)了嚴(yán)重的困擾。在本研究中,AFP對(duì)原發(fā)性肝癌的診斷率僅 63%,故臨床上是不能用作肝細(xì)胞肝癌的排除診斷依據(jù)。在本研究中也進(jìn)一步得到證實(shí),部分原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌患者 AFP呈低水平升高或不升高,而一些常見(jiàn)肝良性病患者 AFP水平也明顯升高,且增高程度與肝細(xì)胞肝癌有明顯重疊。若完全依靠 AFP來(lái)診斷肝細(xì)胞肝癌,將會(huì)導(dǎo)致較嚴(yán)重的誤診和漏診。本文結(jié)果顯示,原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌血清 IL-6水平明顯高于肝良性病及正常對(duì)照組,肝細(xì)胞肝癌患者 IL-6陽(yáng)性率為 83%,特異性為 81%。其陽(yáng)性率較 AFP有明顯提高。雖然單純檢測(cè) AFP對(duì)原發(fā)性肝癌的診斷的陽(yáng)性率較低,但 AFP與 IL-6聯(lián)合測(cè)定診斷肝細(xì)胞肝癌時(shí),其敏感性和特異性均較好。這說(shuō)明 IL-6是一個(gè)很有前景的肝細(xì)胞肝癌的新的檢測(cè)指標(biāo),但與 AFP相比,IL-6的組織特異性差,可在多種疾病時(shí)升高[9、10],這導(dǎo)致 IL-6的應(yīng)用受限。由于本研究中肝細(xì)胞肝癌組例數(shù)有限,未能就血清 IL-6水平與肝細(xì)胞肝癌的大小、病程的相關(guān)性進(jìn)行比較,對(duì)治療前后白介素 -6水平的變化也缺乏數(shù)據(jù),故血清 IL-6在肝細(xì)胞肝癌的預(yù)后和療效監(jiān)測(cè)上的應(yīng)用尚需要更多的研究來(lái)證實(shí)。

總之,血清 IL-6是一個(gè)新的,有效的肝細(xì)胞肝癌檢測(cè)指標(biāo),尤其與甲胎蛋白聯(lián)合時(shí)可起到顯著提高診斷敏感性的作用。

[1] Tiberio GA,Tiberio L,Benetti A,et al.Interleukin-6 sustains hepatic regeneration in cirrhotic rat[J].Hepatogastroenterology,2007,(54):878-883

[2] Falleti E,Fabris C,Toniutto P,et al.Interleukin-6 polymorphismsand gender:relationship with the occurrence of hepatocellular carcinoma in patients with end-stage liver disease[J].Oncology,2009,77(5):304-313

[3] Kishimoto T.Interleukin-6:discovery of a pleiotropic cytokine[J].Arthritis Res Ther,2006,(8):Suppl 2

[4] Nishimoto N,Kishimoto T.Interleukin 6:from bench to bedside[J].Nat Clin Pract Rheumatol,2006,(2):619-626

[5] Coskun U,Bukan N,Sancak B,et al.Serum hepatocyte growth factor and interleukin-6 levels can distinguish patients with primary ormetastatic liver tumors from those with benign liver lesions[J].Neoplasma,2004,(51):209-213

[6] Moran DM,Mayes N,Koniaris LG,et al.Interleukin-6 inhibits cell proliferation in a ratmodel of hepatocellular carcinoma[J].Liver Int,2005,(25):445-457

[7] Soresi M,Giannitrapani L,Antona F,et al.Interleukin-6 and its soluble receptor in patients with liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma[J].World JGastroenterol,2006,(12):2563-2568

[8] Hsia CY,Huo TI,Chiang SY,et al.Evaluation of interleukin-6,interleukin-10 and human hepatocyte growth factor as tumor markers for hepatocellular carcinoma[J].Eur J Surg Oncol,2007,(33):208-212

[9] Morisset AS,DubéMC,C?téJA,et al.Circulating interleukin-6 concentrations during and after gestationaldiabetesmellitus[J].Acta ObstetGynecol Scand,2011,Feb 5

[10] Ara T,Dec lerck YA.Interleukin-6 in bone metastasis and cancer progression[J].Eur J Cancer,2010,46(7):1223-12231