黃 勇,謝建平,李素平

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科,四川 南充 637000)

甲狀腺癌在我國(guó)年發(fā)病率約為(5-7)/10萬(wàn),占全身所有惡性腫瘤的1%-2%,占癌癥死亡病例的0.5%,其共分4種類(lèi)型, 即乳頭狀癌、濾泡癌、髓樣癌和未分化癌,其中乳頭狀癌和濾泡狀癌即分化型甲狀腺癌約占85%。目前公認(rèn)的甲狀腺癌最佳治療應(yīng)分3個(gè)步驟:甲狀腺外科全切+131I切除殘余灶(治療轉(zhuǎn)移灶)+足量L-T4抑制治療[1]。自1946年Marinelli等首次利用131I治療甲狀腺癌獲得成功,131I治療分化型甲狀腺癌已有60 多年的歷史。在臨床實(shí)踐過(guò)程中積累了豐富的經(jīng)驗(yàn),也發(fā)現(xiàn)了很多影響其療效的因素,為客觀評(píng)價(jià)治療效果,現(xiàn)對(duì)其影響因素做一綜述。

1 鈉/碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體、甲狀腺過(guò)氧化物酶對(duì)131 I療效的影響

1.1 NIS對(duì)131I療效的影響:NIS(鈉/碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體)在分化型甲狀腺癌中的表達(dá)是131I治療的理論基礎(chǔ)。研究證實(shí)甲狀腺對(duì)131I的攝取量與NIS的表達(dá)量呈正相關(guān),在正常甲狀腺組織中有大量NIS的表達(dá),甲狀腺癌細(xì)胞中NIS的表達(dá)與其分化程度成正比,在分化型甲狀腺乳頭狀癌和濾泡狀癌中, NIS表達(dá)率分別為35%和44% ,而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的NIS表達(dá)率為13% 。因此,直接用131I治療遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶作用有限[2]。

維甲酸是維生素A的代謝產(chǎn)物,具有抑制細(xì)胞增生和誘導(dǎo)細(xì)胞分化的作用,可以增加NIS的表達(dá),恢復(fù)或提高腫瘤細(xì)胞的攝碘能力,從而拓寬131I治療甲狀腺癌的選擇性。分化好的濾泡狀癌和乳頭狀癌,在切除原發(fā)灶及全部甲狀腺組織或用TSH刺激后, 80%以上有131I攝取,其轉(zhuǎn)移灶的NIS表達(dá)可以顯著增加[3]。

1.2 TPO基因的表達(dá)對(duì)131I療效的影響:據(jù)Franke WG等報(bào)道, TPO(甲狀腺過(guò)氧化物酶)基因的表達(dá)可有效抑制碘離子從細(xì)胞內(nèi)流出。分化不良及未分化的甲狀腺癌細(xì)胞缺少TPO基因的表達(dá),使細(xì)胞內(nèi)的碘快速流失,故131I在病灶組織內(nèi)生物半衰期短,治療效果不佳。研究表明,用TPO及NIS基因聯(lián)合轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)131I治療可使病灶組織細(xì)胞內(nèi)的131I有效半衰期延長(zhǎng)。已有的資料充分顯示了其臨床應(yīng)用的可行性,值得進(jìn)一步研究并可能成為一種新的治療方法[4]。另?yè)?jù)報(bào)道, Li+亦能延長(zhǎng)131I在病灶中的滯留時(shí)間,阻斷甲狀腺組織細(xì)胞對(duì)碘的釋放[5]。因此, 碳酸鋰也可以作為一種輔助治療藥物。

2 轉(zhuǎn)移灶的部位、數(shù)量、大小對(duì)131 I療效的影響

2.1 轉(zhuǎn)移灶的部位對(duì)131I療效的影響:甲狀腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的主要好發(fā)部位依次為肺、骨、縱隔及軟組織。轉(zhuǎn)移灶的部位直接影響著131I的治療效果。目前對(duì)轉(zhuǎn)移灶的治療主要是功能性甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶。據(jù)報(bào)道[6],131I對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的治療有效率為頸部淋巴結(jié)100%,縱隔64.3% ,肺轉(zhuǎn)移61.4%,肝轉(zhuǎn)移50% ,骨轉(zhuǎn)移29.8% ,其他66%。淋巴結(jié)清掃術(shù)后的殘余病灶對(duì)射線的敏感性高于體積大的、數(shù)量多的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶,可能原因是免疫系統(tǒng)本身對(duì)射線有著較高的敏感性。肺內(nèi)病變131I治療有效率高,可能與肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶數(shù)量雖多,但通常體積較小、乏氧組織較少致使病灶攝入的131I有效半衰期較長(zhǎng)有關(guān)。局限性骨轉(zhuǎn)移特別是單發(fā)病灶, 手術(shù)切除加131I治療對(duì)疼痛的緩解及骨病灶的消除有較好的療效。病灶體積較大,131I治療劑量后全身顯像發(fā)現(xiàn)放射性分布缺損區(qū),治療效果差。然而對(duì)于有效率較低的骨轉(zhuǎn)移,131I治療后5年生存率仍有50%且生存期可達(dá)15年-18年[7]。廣泛性骨轉(zhuǎn)移患者在131I治療后, 生活質(zhì)量改善且生存期顯著延長(zhǎng)。此外,遠(yuǎn)處隱匿性轉(zhuǎn)移灶131I比較容易消除,且治愈所需要的131I人均累積總劑量顯著低于治愈其它轉(zhuǎn)移類(lèi)型所需的131I人均累積總劑量[8]。

2.2 轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量及大小對(duì)131I療效的影響:統(tǒng)計(jì)表明,單發(fā)轉(zhuǎn)移灶的療效顯著高于多發(fā)者。另外有作者認(rèn)為[6]:轉(zhuǎn)移灶大于4cm、彌漫性多處轉(zhuǎn)移、出現(xiàn)臨床癥狀和功能障礙、形態(tài)學(xué)改變、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、經(jīng)過(guò)手術(shù)后的復(fù)發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶等,均為療效較差的因素。

3 年齡、性別和病理類(lèi)型對(duì)131 I療效的影響

3.1 患者的年齡是影響131I治療甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶療效的重要因素。據(jù)報(bào)道,小于40歲年齡組療效明顯好于超過(guò)40歲年齡組[9]。隨著患者年齡的上升,131I治療的治愈率和有效率均明顯下降。一方面年輕的甲狀腺癌患者其病程可能相對(duì)較短,所發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶處于較早期,而高年齡組則DTC轉(zhuǎn)移灶潛伏的時(shí)間長(zhǎng);另一方面,年輕患者的免疫能力一般較強(qiáng),對(duì)輻射傷害的修復(fù)能力也較強(qiáng)。同時(shí),甲狀腺癌組織可能和正常人體組織在輻射易感性方面存在年齡差別。

3.2 性別與131I療效:各家意見(jiàn)不一,部分作者認(rèn)為性別與131I療效無(wú)明顯的相關(guān)性[8,10]。而Cady B認(rèn)為男性預(yù)后比女性差[11],余永利等則認(rèn)為131I治療后女性患者的復(fù)發(fā)率要高于男性患者[12]。

3.3 甲狀腺癌的病理類(lèi)型與131I療效的關(guān)系:朱瑞森等報(bào)道312例甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶的131I治療結(jié)果見(jiàn)表1。兩者比較,差異無(wú)顯著性。表明131I治療療效與病理類(lèi)型關(guān)系不大。然而潘中允認(rèn)為高分化型甲狀腺癌預(yù)后最佳,其中乳頭狀甲狀腺癌預(yù)后優(yōu)于濾泡狀甲狀腺癌,可能因?yàn)楹笳叨嘁?jiàn)于年長(zhǎng)者,且多伴有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移[13]。

表1 312例分化型甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶131 I治療效果(%)

4 131 I治療的副反應(yīng)及耐受性對(duì)療效的影響

4.1131I治療不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度對(duì)療效有影響。大劑量131I治療后,少數(shù)患者甲狀旁腺、唾液腺分泌功能下降,部分患者肺功能會(huì)有不同程度影響,骨髓輕度抑制,甲狀腺炎和消化道反應(yīng)等[14-16],大部分癥狀輕微、可逆,無(wú)嚴(yán)重后遺癥發(fā)生。但仍有個(gè)別長(zhǎng)期接受131I治療的患者,因出現(xiàn)白細(xì)胞低下、治療間期咯血、合并肺部感染死亡而影響進(jìn)一步治療的報(bào)道, 因此需要針對(duì)各種不同的副反應(yīng),采取相應(yīng)的措施以減少不良反應(yīng)和嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率。

4.2 個(gè)體耐受性對(duì)131I的療效有一定影響。療效與殘余灶和轉(zhuǎn)移灶對(duì)131I的攝取及代謝密切相關(guān)[17-20]。首次治療有效半衰期長(zhǎng)于重復(fù)治療,原因可能是重復(fù)治療后病灶縮小并減少、131I的攝取相對(duì)降低,即多次治療后殘留甲狀腺組織或轉(zhuǎn)移灶可能出現(xiàn)131I攝取的耐受現(xiàn)象[21]。另外,目前存在著一種有爭(zhēng)議的觀點(diǎn)即關(guān)于診斷劑量的131I全身顯像是否會(huì)引起頓抑效應(yīng),從而影響治療效果。一般認(rèn)為頓抑效應(yīng)的關(guān)鍵是診斷劑量和診療的時(shí)間間隔[22]。

5 甲狀腺外科術(shù)式對(duì)131 I療效的影響

甲狀腺癌外科術(shù)式分為:腫塊切除、單側(cè)腺葉切除、雙側(cè)腺葉切除。外科甲狀腺癌全切根治術(shù)是宏觀的相對(duì)概念,實(shí)際上為了避免損害甲狀旁腺和喉返神經(jīng),都留有甲狀腺殘余組織。一般認(rèn)為治療轉(zhuǎn)移灶的療效與首次術(shù)后殘余甲狀腺組織多少有關(guān),甲狀腺殘余灶攝取碘能力是轉(zhuǎn)移灶 1000 倍以上[22],在手術(shù)后甲狀腺組織殘留較多的情況下,不僅其清甲治療效果差,而且進(jìn)入人體內(nèi)的131I絕大部分被甲狀腺組織攝取, 轉(zhuǎn)移灶攝取的131I極少,產(chǎn)生的輻射劑量達(dá)不到有效的治療目的,這可能是部分病人治療效果較差的原因。所以外科切除甲狀腺組織越徹底,131I清甲治療效果就越好。

6 劑量及有效半衰期對(duì)131 I療效的影響

131I治療甲狀腺癌的劑量有小劑量 1110MBq(30mci)法, 標(biāo)準(zhǔn)劑量法, 大劑量法 2775 -5550MBq(75-150mci)三種觀點(diǎn)[23]。其中小劑量法對(duì)于殘余甲狀腺組織較多時(shí)去除率低, 易造成以后惡性腫瘤細(xì)胞碘結(jié)合率降低,并且為達(dá)到治愈目的患者需要多次用藥,導(dǎo)致全身正常組織受照次數(shù)增多病程延長(zhǎng), 同時(shí)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。標(biāo)準(zhǔn)劑量法則是根據(jù)公式計(jì)算出應(yīng)服用的131I劑量, 即去除劑量(μBq)=期望吸收劑量(cGy)×甲狀腺重(g)×6.67/T1/2×131I攝取率(%)式中T1/2為有效半衰期,但實(shí)際操作中計(jì)算殘存的甲狀腺質(zhì)量欠準(zhǔn)確, 半衰期測(cè)定較為煩瑣, 臨床上應(yīng)用起來(lái)較難推廣[1]。自20世紀(jì)90年代以后應(yīng)用較多的是大劑量法, 大劑量療法不但療程短,且每次治療腫瘤的131I吸收劑量是小劑量的2倍-3 倍,所以治療效果極好。并且此法可根據(jù)轉(zhuǎn)移灶的部位適當(dāng)增加劑量,這樣一次去除成功率較高, 避免了患者因多次服藥而導(dǎo)致全身正常組織受照過(guò)多, 同時(shí)達(dá)到治療轉(zhuǎn)移灶的目的。此外, Braverman認(rèn)為大劑量碘治療后進(jìn)行的全身顯像更容易發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或殘留的甲狀腺癌,而且還可以增加測(cè)定血清甲狀腺球蛋白的價(jià)值.另外國(guó)外專(zhuān)家控制劑量因素是以骨髓瘤輻照劑量應(yīng)低于2Gy,服藥后48小時(shí)體內(nèi)滯留量應(yīng)小于4.44GBq(80mCi)以下。131I的有效半衰期與服藥次數(shù)和年齡有負(fù)相關(guān)關(guān)系,與患者性別和服藥量沒(méi)有顯著關(guān)系[24]。而有效半衰期越長(zhǎng)一般治療效果越好。

7 原發(fā)灶大小對(duì)131 I療效的影響

相關(guān)資料報(bào)道頸部腫塊直徑小于1cm者用131I治療均能100%消除;直徑大于1cm-2cm者, 縮小顯著,個(gè)別病例腫塊消失;而直徑大于2cm者療效較差[25]。Mazzaterri等研究表明,原發(fā)灶直徑大于1.5cm者,131I去除殘余灶后 30 年的復(fù)發(fā)率為16%;死亡率為3%。因此我們推測(cè),原發(fā)灶越小,可能腫瘤越處于較早期,此時(shí)瘤體可能僅限于病灶局部而未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,因而術(shù)后行131I治療的效果較好。

8 TSH水平對(duì)131 I療效的影響

分化型甲狀腺癌不論是全身顯像還是放射性131I治療,血清TSH值必須升高到一定水平,這是最基本又是最重要的先決條件[3,22]。對(duì)于最佳的TSH濃度,美國(guó)1996年版操作指南和國(guó)內(nèi)操作規(guī)范均要求停用L-T44 周-6 周。但美國(guó)最新指南提出:TSH水平大于30mIU/L時(shí),伴隨著腫瘤對(duì)放射性碘的攝取增高。單次外源性TSH刺激試驗(yàn)提示, TSH水平在(51-82)mIU/L時(shí)可對(duì)甲狀腺細(xì)胞達(dá)最大刺激。停止服用L-T43周可使90%以上患者的TSH升高大于30mIU/L以上。因此,對(duì)放射性碘治療或需診斷測(cè)試者需停用T43周。即TSH值大于30m IU/L是目前認(rèn)為的可以進(jìn)行顯像和治療的水平。然而很多臨床醫(yī)生仍常規(guī)停用T44 周-6周,這會(huì)導(dǎo)致因不必要的長(zhǎng)期停用T4所致甲狀腺功能低下, 影響其 HR-QOL(Health-related Quality of Life), 并在升高 TSH的同時(shí)促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[25-27]。另外甲狀腺切除的完整性是不可預(yù)測(cè)的,殘留甲狀腺組織的大量存在是TSH在2周-3周內(nèi)不能大于30m IU/L的主要原因,對(duì)這一點(diǎn)必須充分認(rèn)識(shí)。因此,不應(yīng)該不加區(qū)分地全部停用4 周-6周。

綜上所述,我們認(rèn)為131I療效的影響因素包括轉(zhuǎn)移灶的部位、數(shù)量、大小、患者的年齡、以及對(duì)131I治療的耐受性和毒副反應(yīng)等。在治療甲狀腺癌術(shù)后的過(guò)程中必須充分認(rèn)識(shí)這些影響因素,并以最佳的方法處理病人。同時(shí)131I治療的首要條件在于病灶是否攝取131I、攝取程度及有效半衰期,治療時(shí)盡可能提高病灶攝取131I的能力即靶/非靶比值,無(wú)疑將提高治療的效果并降低對(duì)正常組織的損傷,這也是我們所期望的結(jié)果。在131I治療甲狀腺癌術(shù)后的實(shí)踐中對(duì)于分化型甲狀腺癌的治療已取得了可喜的成績(jī)。然而對(duì)于未分化甲狀腺癌131I治療的效果仍不能令人滿意,目前實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)建立了NIS、TPO等基因聯(lián)合轉(zhuǎn)染技術(shù)與核素治療相結(jié)合的方法,相信在不久的將來(lái)這種新技術(shù)將會(huì)給此類(lèi)患者帶來(lái)更大的福音。同時(shí)它也拓展了基因靶向治療的內(nèi)涵,為核素治療提供了一條新的思路[4]。

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