新型口服抗凝血劑達比加群酯的研究進展

李明慧

萊蕪鋼鐵集團有限公司醫(yī)院藥劑科，山東萊蕪 271126

達比加群酯作為新型口服的直接凝血酶抑制劑，固定劑量服用，無需劑量調(diào)整及實驗室監(jiān)測。目前，正在進行的臨床試驗將評估達比加群酯在幾個適應證中的療效和安全性。本研究綜述有關(guān)達比加群酯已公布的臨床試驗數(shù)據(jù)以了解達比加群酯的臨床應用進展及潛在適應證。

1 藥代動力學

達比加群酯是達比加群的前體藥物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有活性的達比加群，后者通過直接抑制凝血酶而發(fā)揮抗凝血效應。達比加群通過劑量依賴性和可逆性的方式對凝血酶靶點進行選擇[Ki（抑制常數(shù)）=4.5 nmol/L]。同時達比加群可以抑制凝血酶誘導的血小板聚集。達比加群主要經(jīng)由腎臟排泄，它不通過細胞色素P450代謝，不會影響其他依賴此系統(tǒng)的藥物代謝，因此與其他藥物之間相互作用低[1]。達比加群作為P-糖蛋白（P-gp）的底物，可以被P-gp抑制劑和誘導劑影響其生物利用率[2]。此外，年齡和性別對達比加群的藥代動力學沒有臨床相關(guān)性。

2 臨床開發(fā)

達比加群酯的臨床開發(fā)分為3個階段：第1階段主要包括達比加群與華法林在預防矯形外科手術(shù)后靜脈血栓栓塞的療效評估研究。第2個階段包含靜脈血栓栓塞治療的研究。第3個階段是在高?；颊邉用}血栓事件（例如急性冠脈綜合征）的預防應用[3]。德國勃林格殷格翰公司（達比加群酯生產(chǎn)廠家）發(fā)起了一項全球性研究計劃，入組超過38 000 名患者，包含靜脈血栓栓塞（VTE）一級預防、VTE二級預防、急性VTE治療、房顫相關(guān)卒中預防、急性冠脈綜合征患者心血管事件預防等方面的諸多臨床研究[4]。

3 臨床適應證

3.1 膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓栓塞預防

未接受預防的大多數(shù)矯形外科手術(shù)患者發(fā)生深靜脈血栓栓塞的比率是40%～60%。為評估全膝置換和全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后應用達比加群酯的安全性和療效（與依諾肝素比較），進行了3個大規(guī)模、非劣效性、三期、前瞻性、隨機、雙盲研究，大型矯形外科手術(shù)后靜脈血栓栓塞一級預防Ⅲ期研究重塑試驗（REMODEL試驗）、重固試驗（RE-MOBI LIZE試驗）、修復試驗（RE-NOVATE試驗）[5-6]。3個試驗的主要終點是總VTE發(fā)生率和治療中全因死亡的復合終點。次要終點包括主要的VTE和VTE相關(guān)的死亡率。主要安全性預后評價結(jié)果為出血事件。RE-NOVATE試驗入選了15個中心3 494例髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者。兩種劑量的達比加群酯和依諾肝素的主要出血事件率和臨床相關(guān)的非主要出血事件率（主要創(chuàng)傷、皮膚血腫、血尿）相似。肝臟酶升高（＞3倍正常值最高上限）發(fā)生率在各組中差異無統(tǒng)計學意義[6]。在RE-MODEL試驗中，220 mg和150 mg達比加群酯和依諾肝素，主要出血率各組中相似[7-8]。RE-MOBILIZE試驗中，主要預后結(jié)果方面220 mg和150 mg達比加群酯的療效劣于依諾肝素，這是由于在兩組達比加群酯中有大量的無癥狀遠端深靜脈血栓栓塞的患者。主要出血率各組比較沒有差異，但更有利于達比加群酯，兩組達比加群酯都為0.6%，依諾肝素組為1.4%[5,8]。

對這些研究進行匯集分析發(fā)現(xiàn)，對總VTE發(fā)生率和全因死亡的主要預后結(jié)果而言，達比加群酯和依諾肝素差異無統(tǒng)計學意義，對于大部分VTE合并肺栓塞、近端VTE和相關(guān)VTE死亡率兩種藥物差異也無統(tǒng)計學意義。同樣在安全性預后及臨床相關(guān)性出血方面也沒有發(fā)現(xiàn)顯著不同[9]。

3.2 深靜脈血栓栓塞治療

每年每1 000人中有高達2人受靜脈血栓栓塞的影響[10]。標準的治療方法是速效靜脈抗凝治療5～7 d后應用華法林治療至少持續(xù)3個月[11]。急性VTE治療Ⅲ期研究恢復試驗（RECOVER試驗）是雙盲隨機研究，共入選了2 539例診斷為急性、有癥狀、近端下肢深靜脈栓塞（DVT）或肺栓塞的患者，口服達比加群酯150 mg，2次/d或接受華法林治療，控制INR到2～3，并根據(jù)INR調(diào)整劑量持續(xù)6個月。在VTE預防復發(fā)中達比加群酯非劣于華法林。主要出血事件率達比加群酯組為1.6%，華法林組為1.9%。對于任何出血事件，達比加群酯比華法林顯著減少29.0%。而且達比加群酯沒有肝毒性。試驗結(jié)果支持達比加群酯是治療急性DVT和肺栓塞的一種口服、固定劑量的藥物。但該試驗沒有足夠的證據(jù)支持達比加群酯作為急性有癥狀的DVT單一治療藥物，因為達比加群酯在靜脈應用抗凝藥物后才能應用[10]。

3.3 心房顫動

在美國大約有280萬心房顫動患者，有40.0%需要口服華法林來最大化的降低卒中及死亡的風險。房顫相關(guān)卒中預防Ⅱ期研究持續(xù)性房顫血栓栓塞預防試驗（PETRO試驗）的502例房顫患者隨機應用達比加群酯試驗，達比加群酯加乙酰水楊酸、華法林治療。PETRO-Ex研究是PETRO研究的延伸，共有316例患者再接受達比加群酯平均治療29個月。在這兩個研究中，應用150 mg及300 mg達比加群酯，2次/d，其發(fā)生血栓栓塞事件率是最低的。300 mg，2次/d，用藥的出血率與其他劑量比較明顯增高[11]。

上述研究為里程碑式的長期抗凝治療的隨機評價試驗（RE-LY試驗）鋪平了道路。RE-LY研究采用隨機、平行分組，開發(fā)標簽，活性藥對照，非劣效性檢驗的實驗設計，比較2個劑量的達比加群酯（110 mg，2次 /d；150 mg，2次 /d）與華法林（INR控制在2.0～3.0）對非瓣膜性心房顫動患者的治療效果。共有來自全球范圍內(nèi)44個國家的18 113例房顫患者參與，中位治療期限為2年，其中隨訪期至少1年。110 mg達比加群酯組與口服華法林相比，卒中和全身性栓塞的幾率相似，大出血事件減少20.0%，出血性卒中降低68.0%。高劑量組與口服華法林相比，卒中和全身性栓塞的風險顯著降低34.0%，不增加大出血的發(fā)生，出血性卒中降低74.0%?；赗E-LY試驗結(jié)果，最近美國食品和藥品管理局和加拿大衛(wèi)生部批準達比加群酯用于非瓣膜房顫患者預防中風和全身栓塞[11]。

3.4 冠脈事件的二級預防

急性冠脈綜合征二級預防Ⅲ期研究隨機達比加群酯劑量治療急性冠脈綜合征后指數(shù)事件與其他危險因素患者接受阿司匹林和氯吡格雷治療的心血管并發(fā)癥試驗（RE-DEEM試驗）旨在比較口服四種劑量達比加群酯對急性冠狀動脈綜合征患者的治療作用。采用安慰劑對照、隨機化、盲法、平行組設計，共入選1 878例患者，女性占24.0%，均為心電圖顯示ST段抬高或非ST段抬高心肌梗死后病情穩(wěn)定的患者。平均隨訪6個月。主要終點為嚴重或輕度出血發(fā)生率，次要終點為凝血活性，以及由心血管死亡、心肌梗死或卒中所組成的復合終點。將患者分為5組，分別接受達比加群酯 50 mg，2次 /d（372例）；75 mg，2次/d（371例）；110 mg，2次 /d（411例）；150 mg，2次 /d（351例）或安慰劑（373例）治療。結(jié)果顯示，上述各組患者嚴重不良事件發(fā)生率分別為9.0%、8.0%、9.0%、6.0%以及9.0%；停藥率依次為20.0%、16.0%、19.0%、18.0%和14.0%。各組患者發(fā)生嚴重出血和具有臨床意義的輕度出血發(fā)生率依次為3.5%、4.3%、7.9%、7.8%以及2.4%，嚴重出血發(fā)生率分別為0.8%、0.3%、2.0%、1.2%和0.5%。心血管死亡、心肌梗死或卒中所組成的復合終點發(fā)生率分別為4.6%、4.9%、3.0%、3.5%和3.8%[12]。

3.5 潛在適應證

這種新型的藥物將會應用在門診接受化療治療的癌癥患者治療癌癥相關(guān)性DVT。同時也可以預防治療中心靜脈導管相關(guān)血栓形成。但是目前沒有試驗證據(jù)支持。最近的可靠數(shù)據(jù)顯示，手術(shù)后VTE危險性呈持續(xù)性，骨科手術(shù)后可以持續(xù)12周，癌癥手術(shù)后可長達1年。如果這些患者需要更強更長久的預防VTE，達比加群酯的優(yōu)勢就顯現(xiàn)出來，同時為醫(yī)師及患者提供更有利的長期預防策略。

4 潛在的限制性

達比加群酯最大的限制之一是缺乏一種已證實的解毒劑。另外達比加群酯需要每天2次服藥，不像華法林一樣只需每天1次就可以。達比加群酯最顯著的一個副反應是消化不良，雖然其機制不明確。出乎意料的一個現(xiàn)象是達比加群酯比華法林能增加心肌梗死的發(fā)病率，這需要進一步的研究來證實。

綜上所述，達比加群酯是一種具有很多優(yōu)勢的新型口服直接凝血酶抑制劑，固定劑量給藥，無需實驗室監(jiān)測。隨著研究的不斷進展，其作用機制將會得到更加具體、明確的詮釋，臨床應用的觀察范圍也會不斷擴大。

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