李學(xué)昌,王 偉,尚立群,文 峰,李 軍,劉軍強(qiáng)

肺癌為臨床最常見的惡性腫瘤之一,其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占80%,確診時(shí)70%～80%已屬晚期,失去了手術(shù)治療機(jī)會(huì);臨床治療效果較差,病死率在惡性腫瘤中占首位[1];無(wú)法手術(shù)治療,主要以放化療為主的綜合治療,5年生存率10%左右[2]。本文總結(jié)采用體部伽瑪?shù)吨委煹木植客砥贜SCLC 99例,其中23例聯(lián)合培美曲塞單藥化療,觀察近期療效、急性不良反應(yīng)及6～24個(gè)月生存期,以評(píng)價(jià)其對(duì)局部晚期NSCLC的治療效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 病例選擇 2004年8月-2008年10月期間收治的符合本研究選擇標(biāo)準(zhǔn)的Ⅲ期NSCLC 99例,男性68例,女性 31例,平均年齡62歲;卡氏評(píng)分(KPS)均≥60分,其中 KPS≥80分 72例;鱗癌56例,腺癌 38例,腺鱗癌 3例,大細(xì)胞癌 2例;腫瘤最大徑(GTV)＜3 cm 19例,3.1～5.0 cm 62例,＞5 cm 18例。入組前均有病理學(xué)證據(jù),并通過氣管鏡、縱隔鏡、胸部及腦部CT掃描、超聲(包括腹部、頸部及鎖骨上區(qū)域)、全身骨顯像檢查,部分患者行腫瘤氟脫氧葡萄糖正電子斷層核素掃描(FDG)或正電子發(fā)射體層攝影術(shù)(PET)/CT檢查明確TNM分期(腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移);并行心電圖、血常規(guī)、血生化、腫瘤相關(guān)抗原等檢查。聯(lián)合培美曲塞化療組(聯(lián)合治療組)23例,單純伽瑪?shù)吨委熃M(單放組)76例,兩組患者病理類型、臨床分期具有可比性。

1.1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) ①按國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)(2002)TNM分期標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為NSCLC,分期為Ⅲa～Ⅲb期,因醫(yī)學(xué)原因不能手術(shù)或拒絕手術(shù)的初治患者;②KPS≥60分;③無(wú)嚴(yán)重影響治療計(jì)劃按期完成的疾病;④治療后1個(gè)月接受復(fù)查,2年內(nèi)接受電話隨訪。

1.2 治療方法

1.2.1 化學(xué)治療 聯(lián)合治療組每個(gè)化療周期第1天,培美曲塞(美國(guó)禮來公司)500 mg/m2,靜脈滴注10 min以上,21 d為1個(gè)周期;第2個(gè)周期1周后行伽瑪?shù)吨委?伽瑪?shù)吨委熀笤侔创朔桨富?個(gè)周期。

化療前1周開始口服多種維生素片(含葉酸400 μ g)1片,1/d;治療前1周及第4周期肌內(nèi)注射維生素B121000 μ g各1次;化療前1 d及化療期間口服地塞米松片4 mg,2/d,以減少不良反應(yīng)。用藥期間5～7 d復(fù)查血常規(guī)1次,治療中出現(xiàn)3/4級(jí)的白細(xì)胞減少或血小板減少等應(yīng)用非格司亭(G-CSF)或白介素(IL)-11治療。

1.2.2 伽瑪?shù)读Ⅲw定向放療 患者取仰臥或俯臥位,真空體模固定,確定掃描范圍后CT進(jìn)行薄層(0.5 cm)掃描,掃描范圍包括胸廓入口至肋膈角。三維治療計(jì)劃系統(tǒng)上輸入帶有定位標(biāo)記的CT圖像并依次畫出體表輪廓、靶區(qū)及周圍敏感組織。其中臨床靶體積(CTV)包括原發(fā)灶及縱隔內(nèi)任何＞1 cm的淋巴結(jié),計(jì)劃靶體積(PTV)在CTV的基礎(chǔ)上外放1.0～1.5 cm;通常用50%～75%等劑量曲線包繞PTV 95%以上的范圍,并用體積-劑量直方圖(DHV)進(jìn)行評(píng)估,最后將完成的治療計(jì)劃傳輸給伽瑪?shù)吨委煓C(jī)進(jìn)行治療。

由于全身伽瑪?shù)恫捎锰畛涫饺S適形放療,對(duì)原發(fā)病灶和腫大淋巴結(jié)之間的區(qū)域不做照射,不做縱隔區(qū)域的預(yù)防性照射,使治療區(qū)域內(nèi)形成大小不等的相對(duì)獨(dú)立的靶區(qū)。照射區(qū)域的縮小為提高靶區(qū)的絕對(duì)控制劑量和放射耐受性、減輕放射反應(yīng)創(chuàng)造了條件[3]。因此,除靶區(qū)距敏感器官較近時(shí)給予不超過敏感器官的最高耐受限量外,給予原發(fā)病灶和腫大淋巴結(jié)的照射劑量和等劑量曲線基本相同。

設(shè)備為深圳奧沃國(guó)際公司生產(chǎn)的OUR-QGD型體部伽瑪?shù)?。單次治療劑量?.0～5.5 Gy,治療次數(shù)為10～12次,總劑量 50～60 Gy。治療劑量根據(jù)患者年齡、臨床卡氏評(píng)分、腫瘤侵及范圍、CTV、治療中不良反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效

1.3.1.1 近期 治療結(jié)束后4周進(jìn)行近期療效判定,按WHO腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)(1981)評(píng)價(jià),分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、無(wú)變化(NC)和進(jìn)展(PD)。有效率=CR+PR患者數(shù)/可評(píng)價(jià)患者總數(shù)×100%。

1.3.1.2 遠(yuǎn)期 2年內(nèi)定期隨訪,記錄6、12、24個(gè)月生存率,同時(shí)觀察近期與遠(yuǎn)期并發(fā)癥,按腫瘤放射治療協(xié)作組(radiation therapy oncology group,RTOG)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估不良反應(yīng)[4]。

1.3.2 急性不良反應(yīng) 正常組織急性反應(yīng)按RTOG標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。主要觀察骨髓抑制反應(yīng),肺、食管的放射不良反應(yīng),及惡心、嘔吐等消化道不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件,近期局控率、急性放射不良反應(yīng)比較采用χ2檢驗(yàn)。生存率計(jì)算采用Kaplan-Meier法,Log-rank檢驗(yàn)其差異,P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 治療結(jié)束后1個(gè)月復(fù)查胸部CT或MRI顯示病灶緩解及有效率見表1。近期有效率(CR+PR)聯(lián)合治療組為78.26%(18/23),單放組為76.32%(58/76),兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05,表 1)。

表1 聯(lián)合治療組和單放組近期療效比較

2.2 生存率 6、12、24個(gè)月生存率,聯(lián)合治療組分別為86.96%、56.52%和34.78%,單放組分別為78.95%、44.74%和23.68%。兩組生存率相比較,6個(gè)月生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),12、24個(gè)月生存率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05,圖1)。

圖1 兩組生存曲線

2.3 急性不良反應(yīng) 主要急性不良反應(yīng)有骨髓抑制(表現(xiàn)為白細(xì)胞或全血系細(xì)胞下降)、消化道不良反應(yīng)、放射性肺炎及放射性食管炎。聯(lián)合治療組急性不良反應(yīng)發(fā)生率分別為60.87%(14/23)、73.91(17/23)、13.04%(3/23)、21.74%(5/23);單放組急性放射不良反應(yīng)發(fā)生率分別為32.90%(25/76)、40.79%(31/76)、10.53%(8/76)、17.11%(13/76)。以上急性放射不良反應(yīng)按 RTOG標(biāo)準(zhǔn)[4]均屬于1～3級(jí),未見4級(jí)不良反應(yīng)。兩組比較,骨髓抑制及消化道不良反應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05,表2)。

表2 兩組急性放射不良反應(yīng)比較

3 討論

培美曲塞[5]是一種多靶點(diǎn)抗葉酸藥物,作為新一代抗代謝類抗腫瘤藥,其突出的特點(diǎn)在于通過對(duì)葉酸依賴性代謝途徑中的關(guān)鍵酶進(jìn)行多靶點(diǎn)抑制,導(dǎo)致嘌呤和嘧啶合成障礙,并抑制腫瘤細(xì)胞增殖。從作用機(jī)制分析,培美曲塞能作用于多個(gè)靶點(diǎn),從而降低了腫瘤耐藥的發(fā)生;而且在其作用的葉酸代謝途徑中,被抑制的多個(gè)靶點(diǎn)之間可能存在協(xié)同作用。正是這些獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)使得培美曲塞較之傳統(tǒng)抗葉酸藥物具有更好的應(yīng)用前景[6]。Gridelli等[7]研究表明,培美曲塞聯(lián)合卡鉑方案與吉西多濱聯(lián)合卡鉑方案相比,治療晚期NSCLC的臨床療效相近,中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間(time to progression,TT P)和生存時(shí)間及1年生存率均相似。傳統(tǒng)非小細(xì)胞肺癌化療方案中多包括順鉑等鉑類藥物,骨髓抑制及消化道等不良反應(yīng)較大,而培美曲塞有較好的耐受性及不良反應(yīng)較低[8]。

放射治療是局部晚期而不能手術(shù)的NSCLC治療中重要的局部治療手段[9]。但常規(guī)放射治療療效很差,主要原因是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部未控或復(fù)發(fā)。很多研究認(rèn)為,提高腫瘤的放療劑量可以提高腫瘤局部控制率,從而提高療效。有學(xué)者認(rèn)為,消滅一個(gè)直徑5 cm的NSCLC需要80～90 Gy,甚至100 Gy的放療劑量[10]。而常規(guī)放療受正常組織耐受劑量的限制,靶區(qū)平均劑量一般僅在60 Gy左右,所以常規(guī)放療的劑量無(wú)法達(dá)到真正的腫瘤根治劑量。局部復(fù)發(fā)是腫瘤未控的主要因素之一,且肺部、食管、脊髓等放射并發(fā)癥發(fā)生率較高,降低患者的生存質(zhì)量。體部伽瑪?shù)兑勒账赜械姆稚⑷肷?集中打靶的設(shè)計(jì)特點(diǎn),使放療療程縮短,劑量提高,并能降低正常組織的劑量,保護(hù)正常組織。我們根據(jù)不同病灶大小、健康因素、治療中不良反應(yīng)等調(diào)整放射劑量的研究結(jié)果顯示全組近期有效率為78.26%,治療效果較好。且放射不良反應(yīng)較低。提示體部伽瑪?shù)妒且环N較好的腫瘤局部治療方式。

體部伽瑪?shù)兑蚱浞派淇倓┝枯^大,治療靶點(diǎn)更加精確,作用時(shí)間較長(zhǎng),對(duì)于局部腫瘤控制效果較好。本研究中兩組患者近期有效率無(wú)明顯差異。聯(lián)合治療組患者12、24個(gè)月生存率較單放組高。提示培美曲賽聯(lián)合伽瑪?shù)妒且环N治療NSCLC療效較高的方案。治療過程中出現(xiàn)骨髓抑制、消化道等不良反應(yīng)屬于1～3級(jí),未見4級(jí)不良反應(yīng)。聯(lián)合治療組骨髓抑制反應(yīng)及消化道不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后都能繼續(xù)堅(jiān)持治療,說明培美曲賽聯(lián)合伽瑪?shù)吨委熭^安全。

針對(duì)局部晚期NSCLC局部控制難、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率高的臨床特點(diǎn),決定了腫瘤治療必須采取局部和全身治療相結(jié)合的綜合治療策略?；熍c放療相結(jié)合,三維適形放療與化療相結(jié)合以及全身伽瑪?shù)杜浜匣煹闹委煼椒ㄖ饾u受到關(guān)注。我們對(duì)23例局部晚期NSCLC患者采用培美曲塞化療聯(lián)合體部伽瑪?shù)吨委熃Y(jié)果顯示,1、2年生存率高于單純伽瑪?shù)吨委熁颊?與單純伽瑪?shù)吨委熛啾?放射性肺炎、放射性食管炎的發(fā)生率類似,骨髓抑制反應(yīng)及消化道不良反應(yīng)略高。說明該方法對(duì)局部晚期非小細(xì)胞肺癌有較好的治療效果,且并發(fā)癥較少。

[1]Belderbos JS,De Jaeger K,Heemsbergen WD,et al.First results of a phase Ⅰ/Ⅱ dose escalation trial in non-small cell lung cancer using three-dimensional conformal radiotherapy[J].Radiother Oncol,2003,66(2):119-126.

[2]Parkin DM.Global cancer statistics in the year 2000[J].Lancet Oncol,2001,2(9):533-543.

[3]夏廷毅.全身γ刀在肺癌綜合治療中的作用[J].中國(guó)腫瘤雜志,2006,15(8):505-508.

[4]Cox JD,Stetz J,Pajak TF.Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Gruop(RTOG)and the European Organization for Research and Treatment of Cancer(EORTC)[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1995,31(5):1341-1346.

[5]Cohen M H,Justice R,Pazdur R.Approval summary:pemetrexed in the initial treatment of advanced/metastatic non-small cell lung cancer[J].Oncologist,2009,14(9):930-935.

[6]Rollins KD,Lindley C.Pemetrexed:a multitargeted antifolate[J].Clin Ther,2005,27(9):1343-1382.

[7]Gridelli C,Ardizzoni A,Ciardiello F,et al.Second-line treatment of advanced non-small cell lung cancer[J].J Thorac Oncol,2008,3(4):430-440.

[8]Rossi A,Ricciardi S,M aione P,et al.Pemetrexed in the treatment of advanced non-squamous lung cancer[J].Lung Cancer,2009,66(2):141-149.

[9]Kong FM,Zhao L,Hayman JA.The role of radiation therapy in thoracic tumors[J].Hematol Oncol Clin North Am,2006,20(2):363-400.

[10]Martel MK.Advanced radiation treatment planning and delivery approaches for treatment of lung cancer[J].Hematol Oncol Clin North Am,2004,18(1):231-243.