阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者上呼吸道擴(kuò)張肌與去神經(jīng)化改變

楊嶷芳(綜述)，陳賢明(審校)

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)，合肥230032;2.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，福州350025)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hyponea syndrome，OSAHS)是指睡眠時上呼吸道反復(fù)發(fā)生塌陷阻塞引起的呼吸暫停和通氣不足，伴有打鼾、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，頻繁發(fā)生血氧飽和度下降、白天嗜睡等病征。在每晚7 h的睡眠中，胸腹呼吸運動存在的情況下，上呼吸道無氣流通過超過10 s的呼吸暫停反復(fù)發(fā)作30次以上，或睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)超過5次/h即可診斷為 OSAHS。OSAHS可能并發(fā)高血壓、冠心病、肺心病、腦卒中等心腦血管病變，是嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的疾病之一，其發(fā)病率日益增高。OSAHS的病因復(fù)雜，尚不完全清楚。研究證實，上呼吸道擴(kuò)張肌與OSAHS有密切和重要的關(guān)系，是研究OSAHS發(fā)病機(jī)制與合理治療的關(guān)鍵。近年來有研究者提出OSAHS患者上呼吸道擴(kuò)張肌可能存在去神經(jīng)化改變［1］，在此將圍繞OSAHS患者上呼吸道擴(kuò)張肌及去神經(jīng)化改變方面的研究予以綜述。

1 上呼吸道擴(kuò)張肌的解剖結(jié)構(gòu)和功能

上呼吸道由24對骨骼肌組成，其中有10塊肌肉被認(rèn)為與咽腔擴(kuò)張有關(guān)。上呼吸道擴(kuò)張肌分為4類:①調(diào)節(jié)軟腭的肌肉(腭帆張肌、腭帆提肌、腭咽肌等);②調(diào)節(jié)舌位置的肌肉(頦舌肌、莖突舌肌等);③調(diào)節(jié)舌骨位置的肌肉(頦舌骨肌、二腹肌等);④調(diào)節(jié)咽后側(cè)壁的肌肉(腭舌肌、咽上縮肌等)。也可根據(jù)其活動的時相分為兩種:相性肌，主要在吸氣相活動，如頦舌肌;張力性肌，如腭帆張?。?］。吸氣相肌肉在吸氣運動時處于高活性狀態(tài).使呼吸道開放并保持一定強(qiáng)度，以抵抗呼吸道負(fù)壓引起的塌陷，而在呼氣運動時，由于呼吸道內(nèi)出現(xiàn)正壓，呼吸道不易塌陷，其活性發(fā)生降低(但不完全消失);而張力性肌在整個呼吸運動循環(huán)中保持相對穩(wěn)定的活性水平，對維持呼吸道開放起重要的作用。上呼吸道擴(kuò)張肌在吸氣時發(fā)生與吸氣相相關(guān)的協(xié)同收縮，促進(jìn)軟腭、下頜骨、舌體和舌骨向腹側(cè)移動，使咽腔趨于開放。韓德民等［3］研究30例OSAHS患者，發(fā)現(xiàn)80%的上呼吸道阻塞平面位于腭咽平面。Estwood等［4］研究發(fā)現(xiàn)，上呼吸道擴(kuò)張肌完全喪失功能后，即使咽腔結(jié)構(gòu)正常者也存在著呼吸道閉合的傾向。因此，上呼吸道擴(kuò)張肌的功能對于呼吸道的開放和呼吸道大小起到了決定性的作用。

2 上呼吸道擴(kuò)張肌活動的影響因素

上呼吸道肌肉活動的影響因素眾多，包括睡眠、咽部組織壓、體位、咽部組織的血流灌注和肺容量等。從清醒狀態(tài)到睡眠狀態(tài)的轉(zhuǎn)變過程中，機(jī)體的各種代謝、生理功能都將發(fā)生復(fù)雜的變化，主要是各種生理活動興奮性下降，并維持在一個較低的水平，如神經(jīng)電生理活動的下降、肌肉的放松等，上呼吸道擴(kuò)張肌同樣存在類似的變化。有研究［5，6］通過描記頦舌肌和腭帆張肌的肌電圖發(fā)現(xiàn)，由清醒向睡眠轉(zhuǎn)變過程中上呼吸道擴(kuò)張肌活性下降。在Lo等［7］的研究中，腭帆張肌的活性隨著睡眠的深入而逐步下降，在慢波睡眠期其活性僅為覺醒時的20%～25%。上呼吸道組織壓超過呼吸道內(nèi)壓時可影響咽部呼吸的通暢，如肥胖者仰臥位時重力因素導(dǎo)致組織壓升高，使管腔易于塌陷，而側(cè)臥位或坐起時明顯減輕。平臥位時，軟腭、腭垂、會厭向后移向咽后壁，舌截面積、腭垂寬度和軟腭厚度均增加，同時肺功能殘氣量、肺容量、補(bǔ)呼氣量及潮氣量均減少。有研究證實增加功能殘氣量可以在一定程度上防止呼吸道塌陷［8］。低肺容量時呼吸道對咽部呼吸道的牽拉作用減少，呼吸道順應(yīng)性大，易于塌陷，而牽拉力大則呼吸道硬度增加，不易塌陷。緩慢血流灌注或中心靜脈壓升高可引起上呼吸道水腫，影響管壁張力。此外，低氧血癥、呼吸道表面液體張力等都可影響上呼吸道擴(kuò)張肌的活性。

3 上呼吸道擴(kuò)張肌的調(diào)節(jié)機(jī)制

上呼吸道擴(kuò)張肌的活動受到兩方面的神經(jīng)支配:中樞呼吸運動神經(jīng)元的時相性沖動支配和脊髓的局部反射性緊張性神經(jīng)沖動的支配，后者主要來自骨骼肌的肌梭和腱器官，上呼吸道擴(kuò)張肌屬于骨骼肌，存在顯著的肌梭活動，因此緊張性神經(jīng)沖動具有重要的意義。上呼吸道相當(dāng)于一個可塌陷的管道，其開放機(jī)制可用“壓力平衡”來描述。上呼吸道的大小取決于使呼吸道塌陷的力量(如呼吸道負(fù)壓和上呼吸道壁組織壓力)和使呼吸道開放的力量(上呼吸道擴(kuò)張肌的收縮)之間的平衡。咽部的局部反射明顯受呼吸道負(fù)壓的影響。有研究表明OSAHS患者在清醒狀態(tài)下，咽腔內(nèi)負(fù)壓通過調(diào)節(jié)頦舌肌的活性來維持上呼吸道的通暢，而在睡眠過程中這種保護(hù)機(jī)制受到損害［9］。Berry 等［10］研究也發(fā)現(xiàn)，咽部的負(fù)壓反射在覺醒期是活躍的。而在呼吸暫停發(fā)生頻率較高的REM睡眠期，負(fù)壓反射被明顯抑制［11，12］。Eckert等［13］也發(fā)現(xiàn)在非快動眼睡眠期頦舌肌對呼吸道負(fù)壓的反射明顯減弱，到快動眼睡眠期頦舌肌對呼吸道負(fù)壓的反應(yīng)受抑制最為明顯。因此負(fù)壓反射可能是啟動OSAHS患者在清醒期神經(jīng)肌肉代償?shù)脑颉?/p>

4 上呼吸道擴(kuò)張肌去神經(jīng)變化

上呼吸道的開放依賴于黏膜中傳入、傳出神經(jīng)和上呼吸道肌的反射調(diào)控［14］。其中任何一個環(huán)節(jié)受損都可影響咽部反射。OSAHS患者上呼吸道黏膜感覺障礙已有形態(tài)學(xué)和生理學(xué)的證據(jù)。Paulsen等［15］發(fā)現(xiàn)患者組中懸雍垂黏膜固有層中淋巴細(xì)胞數(shù)明顯高于對照組，提示炎癥的存在。Guilleminault等［16］對OSAHS、上呼吸道阻力綜合征和正常人腭兩點鑒別力進(jìn)行測試，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者與其他兩組相比鑒別能力明顯下降，提示OSAHS患者有明顯的腭感覺傳入神經(jīng)損傷。何春燕等［17］研究發(fā)現(xiàn)部分OSAHS患者腭咽部軟組織內(nèi)出現(xiàn)運動神經(jīng)纖維髓鞘松解、局部水腫為空泡狀、軸突內(nèi)大量空泡、線粒體腫脹等損傷現(xiàn)象。推測可能是由于長期的打鼾引起機(jī)械振動、牽拉及長期低通氣或缺氧，造成的外周神經(jīng)損傷。Boyd等［1］發(fā)現(xiàn)OSAHS患者咽部黏膜及肌肉層炎性細(xì)胞均增加，并通過免疫反應(yīng)測定發(fā)現(xiàn)OSAHS患者肌肉內(nèi)的神經(jīng)纖維蛋白基因產(chǎn)物9.5(protein gene product 9.5，PGP 9.5)與對照組相比顯著增高，而且肌肉纖維膜的神經(jīng)細(xì)胞黏附分子(neural cell adhesion molecule，NCAM)免疫染色陽性。PGP 9.5 是一種神經(jīng)纖維中的特異性泛素羥基水解酶，廣泛分布于中樞與周圍神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元、神經(jīng)纖維、多種神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，以及卵細(xì)胞等少數(shù)其他細(xì)胞中，可特異性的標(biāo)記神經(jīng)元和神經(jīng)纖維［18-20］。NCAM是細(xì)胞表面的一種糖蛋白，與軸突生長延伸，突觸結(jié)構(gòu)的維持，模式重建以及神經(jīng)元的出芽有密切關(guān)系，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能修復(fù)的標(biāo)志之一［21］。在去神經(jīng)化改變的成熟的肌纖維中，神經(jīng)細(xì)胞黏附分子在肌膜附近表達(dá)豐富，在此它們作為信號引導(dǎo)軸突向目標(biāo)方位生長靠近。PGP 9.5和NCAM染色陽性在同一部位出現(xiàn)，表明了在OSAHS患者的上呼吸道肌肉中存在活躍的去神經(jīng)化改變及去神經(jīng)化后的修復(fù)過程。推測去神經(jīng)化后的神經(jīng)軸突生發(fā)是通過擴(kuò)展剩余的存活的神經(jīng)單位來維持肌肉收縮功能的一種代償機(jī)制，可能這種代償能減輕上呼吸道肌肉去神經(jīng)化改變后對生理功能產(chǎn)生的不良影響。然而存活的運動神經(jīng)元的負(fù)荷必然會增大，長期可能造成神經(jīng)元的“耗損”。神經(jīng)的損傷還會使其所支配的肌纖維失去肌電活動和營養(yǎng)供應(yīng)，從而逐漸萎縮，出現(xiàn)一系列形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理生化及代謝功能等方面的改變。Friberg等［22］研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者上呼吸道肌纖維出現(xiàn)肥大、萎縮，肌纖維同型聚集，簇狀或團(tuán)狀肌萎縮，肌纖維排列紊亂。這些研究提示去神經(jīng)化的改變不僅影響OSAHS患者的黏膜，而且也影響上呼吸道肌肉，對上呼吸道擴(kuò)張肌的功能產(chǎn)生重要影響。

5 結(jié)語

上呼吸道擴(kuò)張肌的功能改變在OSAHS的發(fā)病機(jī)制中具有重要的意義，而去神經(jīng)化改變可能與上呼吸道肌的功能改變有著密切的關(guān)系。其具體機(jī)制的研究還比較局限，有待進(jìn)一步探索，從而有助于從病因上改進(jìn)OSAHS的防治措施。

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