小容量注射劑可見異物影響因素分析和處理措施

李曉瑞,劉少琴,馬振嗣,薛彥朝,姚道魯

(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司,河北 石家莊 050035)

可見異物通常是在規(guī)定條件下目視可以觀測到的不溶性物質(zhì),其粒徑長度通常大于50μ m,可見異物大致分為外源性可見異物和其它可見異物兩大類,外源性可見異物包括玻屑、纖毛、色點、色塊等多種。其它可見異物包括白點、細小蛋白絮狀物或蛋白顆粒、2mm以下的纖維、少量絮狀物或蛋白顆粒、微量沉積物、搖而不散的沉淀等;可見異物的存在可造成肌體局部循環(huán)障礙,嚴重者引起組織缺氧而產(chǎn)生水腫和靜脈炎等,嚴重危害人的身體健康,所以《藥典》(2010版)再次規(guī)范注射劑的可見異物檢查方法,由此可知可見異物對小容量注射液生產(chǎn)的重要性。

本文分析小容量注射劑可見異物的產(chǎn)生是從生產(chǎn)過程中安瓿清洗、干燥、藥液及過濾系統(tǒng)及灌封、環(huán)境、人員等環(huán)節(jié)中影響可見異物的各種因素,并提出相應(yīng)的改進措施,希望能在生產(chǎn)中減少產(chǎn)品可見異物,保證注射劑質(zhì)量,保證人們用藥安全。

1 藥液配制

1.1 原輔料

配制藥液的原輔料必須合格,原輔材料的質(zhì)量是注射劑生產(chǎn)的基礎(chǔ),級別應(yīng)符合相應(yīng)要求,比如注射級或藥用級等。另外在生產(chǎn)之前要對原輔料的生產(chǎn)廠家進行供應(yīng)商審計,確保原輔料符合規(guī)定。

1.2 藥液輸送和過濾系統(tǒng)

過濾系統(tǒng)對注射劑的可見異物起著決定性的作用,我公司的脫碳過濾活性炭選取8～10μ m鈦棒,一級精濾采用0.45μ m聚醚砜濾芯,二級終端過濾0.22μ m聚四氟乙烯微孔膜濾芯。生產(chǎn)前后要對終端濾芯進行完整性測試,以確保在生產(chǎn)過程中藥液的終端有保障。生產(chǎn)過程中過濾物料時的壓力應(yīng)保持相對穩(wěn)定,以保證過濾效果的均一。接觸藥液的管道、容器具使用前要徹底清洗和消毒。更換品種或連續(xù)生產(chǎn)3天后要進行管道清場,用堿液進行在線清洗和消毒,一段周期要將管道拆卸進行徹底處理。

1.3 藥液pH值

注射劑制備過程中,pH值對藥物穩(wěn)定性起著非常重要的作用。不同品種的注射劑有著不同pH值要求,尤其是中藥注射劑,中藥的某些有效成分溶解性與溶液的pH值有很大的關(guān)系,pH值不適合就會產(chǎn)生沉淀。此外,使用針用碳的注射劑,活性炭在偏酸性的環(huán)境中吸附效果好。

2 洗瓶和灌封

2.1 包裝材料

小容量注射劑中的可見異物主要是玻屑,而產(chǎn)生玻屑的主要因素就是洗烘灌封的生產(chǎn)設(shè)備。筆者單位采用洗烘灌封聯(lián)動線,洗瓶機采用的是超聲波預(yù)清洗與水氣壓力噴射清洗相結(jié)合方式。安瓿的清洗是注滿水后在水箱中超聲波振蕩,再插入清洗針頭經(jīng)過循環(huán)水、壓縮空氣、新鮮注射用水沖洗。然后進入滅菌干燥機,經(jīng)烘箱隧道傳到灌封崗位。由于安瓿口徑較小,洗瓶機上的噴針位置稍有偏差,就容易戳破瓶口使玻屑掉入瓶內(nèi),而破碎安瓿進入隧道烘箱,在網(wǎng)帶上移動時,瓶間的機械力擠壓又造成更多破損,破瓶率高會產(chǎn)生過多的玻屑,烘箱中的循環(huán)熱風(fēng)又能將小玻屑帶入洗凈的安瓿內(nèi),進一步致玻屑產(chǎn)生。在往灌封崗位傳送潔凈安瓿的過程中,隧道烘箱和灌封機之間有一段距離,安瓿通過螺桿和扇形塊的銜接進行傳送,運轉(zhuǎn)時稍有差錯也容易將安瓿擠破,玻屑掉入安瓿內(nèi)。灌封過程設(shè)備行走梁位置出現(xiàn)偏差時會出現(xiàn)炸瓶,也會產(chǎn)生玻屑。針對上述種種情況,我們采取的措施是:理瓶時先將破瓶挑出;隨時調(diào)整清洗機與烘箱接口處的安瓿疏密傳感器,使安瓿處于疏松狀態(tài),發(fā)現(xiàn)噴針位置不對應(yīng)時及時調(diào)整,減少洗瓶過程的破碎安瓿的產(chǎn)生;調(diào)整洗瓶機速度與網(wǎng)帶保持以及灌封機速度,減少隧道烘箱中因瓶多擠瓶和瓶少倒瓶問題的發(fā)生;隧道烘箱測定塵埃粒子測定,適當(dāng)調(diào)節(jié)進出風(fēng)的壓差,使隧道內(nèi)的空氣保持垂直流向,確保滅菌機內(nèi)的潔凈度,以及安瓿經(jīng)過滅菌機后的潔凈度;定期對設(shè)備進行維修保養(yǎng),減少設(shè)備異常而引發(fā)的擠瓶問題。

2.2 其他異物

洗烘瓶過程中,可能由于壓縮空氣或洗瓶水不潔凈,或者烘箱隧道的塵埃粒子不合格引入其他可見異物,灌封過程由于灌封枕頭的位置不準確而出現(xiàn)碳化,針對種種情況我們要做到:經(jīng)常清洗洗瓶機水槽,每次生產(chǎn)前要檢查洗瓶使用的清洗過程循環(huán)水、注射用水可見異物,檢查合格才可以使用;使用的壓縮空氣潔凈度要經(jīng)過潔凈度驗證。另外,要檢查過濾器材的完整性,終端過濾要做完整性測試,避免使用過程出現(xiàn)濾芯的損壞。洗瓶時控制壓縮空氣和注射用水的壓力。要定期清潔網(wǎng)帶,定期測隧道烘箱塵埃粒子,測定要符合規(guī)定。生產(chǎn)前調(diào)整灌封的灌封機針頭,調(diào)節(jié)灌注器給藥情況,避免二次給藥,減少碳化的發(fā)生。

3 生產(chǎn)環(huán)境

按GMP的規(guī)定,藥液配制及洗瓶都必須在10萬級潔凈區(qū)中進行,藥液除菌過濾、灌封過程在萬級潔凈區(qū)內(nèi)進行,灌封和安瓿的干燥是在局部百級的環(huán)境中進行生產(chǎn)操作的。生產(chǎn)車間的空氣凈化系統(tǒng),尤其是高效過濾器的有效性,如隧道烘箱中高效過濾器的安裝、維護和日常檢測,百級層流罩都必須有效運行。另外潔凈生產(chǎn)區(qū)的空氣流向應(yīng)合理,不存在渦流,換氣次數(shù)及靜壓差等應(yīng)符合潔凈區(qū)的要求。定期測定潔凈區(qū)的塵埃粒子、沉降菌、浮游菌;每天都關(guān)注潔凈室的靜壓差。如有異常,要對空調(diào)系統(tǒng)進行維修或清潔。此外生產(chǎn)車間要制定規(guī)范的潔凈室環(huán)境衛(wèi)生清潔消毒的制度,潔凈室的消毒一般采用消毒劑消毒方式和環(huán)境臭氧消毒方式。環(huán)境清潔和設(shè)備清潔所使用的消毒液需過濾后使用,避免帶入新的微粒。還有潔凈服和清潔衛(wèi)生也要有規(guī)范的消毒方式。

4 人員因素

在影響藥品質(zhì)量的諸多因素中,人的因素永遠是第一位的,人體是一個永不休止的污染媒介,特別是在潔凈室,人體有一定的發(fā)菌量,潔凈室內(nèi)當(dāng)工作人員穿無菌服時,靜止時的發(fā)菌量為10～300個/(min/人),一般活動時的發(fā)菌量為150～1000個(min/人),快步行走時的發(fā)菌量為 900～2500個(min/人);室內(nèi)空氣中的微生物主要附在微粒上和由人體鼻腔與口腔噴出的飛沫中。因此,人是灰塵量和細菌散發(fā)量的主要因素,所以要嚴格控制進入潔凈室人員的數(shù)量,并關(guān)注口罩的使用。另外,人員操作的正確性和熟練程度也和成品可見異物存在相關(guān)性。所以嚴格控制進入潔凈室人員的數(shù)量,人員潔凈服、口罩的穿戴要按規(guī)定使用,加強培訓(xùn)使相關(guān)人員能夠正確熟練地操作,減少人為因素帶入微粒。

5 結(jié)語

小容量注射劑具有藥效迅速、作用可靠可使某些藥物發(fā)揮定時、定位、定向藥效的優(yōu)點,因而成為醫(yī)院臨床用來搶救及治療重癥患者的常用和必備藥品。中國藥典(2010年版)對注射劑中可見異物檢查提出了更嚴格的檢查要求,目的就是為了保證注射劑的質(zhì)量和臨床使用的有效性和安全性。鑒于注射液可見異物的影響因素在生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)都有,在實際生產(chǎn)過程中,應(yīng)根據(jù)各個生產(chǎn)企業(yè)各個環(huán)節(jié)的問題具體分析,嚴格按照符合GMP的標(biāo)準操作,才能更好地解決可見異物問題,保證藥品質(zhì)量,保證人們的用藥安全。