自身免疫性胰腺炎的內(nèi)鏡診斷

孟欣穎

·綜述與講座·

自身免疫性胰腺炎的內(nèi)鏡診斷

孟欣穎

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是少見的胰腺良性疾病。作為獨(dú)立疾病的命名，AIP于1995年由Yoshida等提出，且描述本病的特征為胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi)大量淋巴細(xì)胞漿細(xì)胞的浸潤，伴有胰腺內(nèi)外分泌功能的障礙[1]。臨床表現(xiàn)為體重下降、黃疸以及慢性非特異性腹痛，腹痛程度較輕。

AIP目前還沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。日本胰腺學(xué)會(huì)于2006年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括3點(diǎn)：(1)影像學(xué)見胰腺彌漫性或節(jié)段性增大，彌漫性或節(jié)段性主胰管不規(guī)則狹窄；(2)實(shí)驗(yàn)室檢查見血清丙種球蛋白、IgG或IgG4升高，或存在自身抗體；(3)組織學(xué)顯示明顯的小葉間纖維化和胰腺內(nèi)顯著的淋巴漿細(xì)胞浸潤。(1)加上(2)或(3)即可診斷AIP[2]，但此標(biāo)準(zhǔn)未被廣泛接受。新近一項(xiàng)美國單中心研究認(rèn)為，日本標(biāo)準(zhǔn)對(duì)AIP診斷的準(zhǔn)確性并不高[3]。

AIP主要與胰腺癌鑒別，尤其是發(fā)生在胰頭并呈占位性表現(xiàn)的AIP。胰腺癌需手術(shù)治療，而AIP對(duì)激素治療有很好的反應(yīng)，胰腺病變常在激素使用2～4周緩解，因此，對(duì)兩者的鑒別可避免不必要的手術(shù)[4]。AIP可引起硬化性膽管炎，需與原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)鑒別[5]。

近年來隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，通過內(nèi)鏡手段獲取胰腺形態(tài)學(xué)甚至組織學(xué)的信息已成為AIP診斷的重要方法。本文就近年來相關(guān)文獻(xiàn)做一綜述。

一、逆行性胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP)

主胰管(main pancreatic duct，MPD)不規(guī)則狹窄是診斷AIP的必要條件之一。ERCP能夠清楚地顯示主胰管的走行、寬度以及有無側(cè)支。在胰腺癌患者中，也存在MPD的狹窄和狹窄段上游MPD的擴(kuò)張。目前不少研究將AIP和胰腺癌中MPD狹窄的長度、方式、狹窄段上游MPD擴(kuò)張的程度以及狹窄段MPD是否出現(xiàn)側(cè)支進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與胰腺癌相比，AIP中MPD狹窄長度較長、狹窄上游的MPD擴(kuò)張程度較輕、狹窄段MPD出現(xiàn)側(cè)支更多見。

Kamisawa等[6]在研究中發(fā)現(xiàn)，AIP中MPD狹窄的長度為(6.7±3.2)cm，長于胰腺癌的(2.6±0.8)cm，且76%的AIP患者M(jìn)PD狹窄長度超過3 cm，而這僅見于20%的胰腺癌患者。AIP中狹窄段上游MPD擴(kuò)張的最大直徑為(2.9±0.7)mm，不及胰腺癌的(7.1±1.9)mm，94%的AIP患者狹窄上游MPD直徑低于5 mm，僅有18%的胰腺癌患者如此。65%的AIP中可見狹窄部分的MPD出現(xiàn)側(cè)支，這種情況僅見于25%的胰腺癌。

另一項(xiàng)包含39例AIP患者的研究顯示，在ERCP影像中，AIP患者M(jìn)PD狹窄長度≥3 cm以及在狹窄段MPD存在側(cè)支均較胰腺癌患者更為常見。反之，狹窄段MPD上游的擴(kuò)張直徑≥ 4 cm更多見于胰腺癌。但有2例胰腺癌的MPD狹窄長度> 5 cm，并且狹窄段MPD具有側(cè)支，難與AIP鑒別[7]。

最近的一項(xiàng)多中心研究根據(jù)ERCP影像總結(jié)了4點(diǎn)作為AIP的診斷依據(jù)，即：(1)較長的MPD狹窄，>主胰管長度的1/3；(2)狹窄的上方無MPD擴(kuò)張；(3)多發(fā)的狹窄；(4)狹窄段MPD出現(xiàn)側(cè)支。與未使用以上4點(diǎn)作為診斷依據(jù)相比，對(duì)AIP診斷的敏感性明顯升高(71%比44%，P<0.01)，特異性略有下降(83%比92%，P>0.05)，診斷者間的一致性相仿(0.4比0.2)[8]。

由此可見，在明確某些特征性的改變后，ERCP對(duì)AIP診斷的準(zhǔn)確率有所提高，但在部分病例中，AIP與胰腺癌具有相似的ERCP影像，從而難以完全通過ERCP區(qū)分兩者。此外，ERCP僅能觀察MPD及其側(cè)支，不能對(duì)胰腺整體形態(tài)及內(nèi)部結(jié)構(gòu)進(jìn)行描述。

二、內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasonography，EUS)

EUS或膽道內(nèi)超聲(intraductal ultrasonography，IDUS)技術(shù)能夠更為清晰地顯示胰腺的形態(tài)和內(nèi)部結(jié)構(gòu)，并可通過超聲引導(dǎo)的胰腺穿刺獲得組織學(xué)的診斷依據(jù)，一些新的超聲技術(shù)的應(yīng)用可以獲得更多的胰腺病變的信息，如彈性超聲成像(endoscopic ultrasound elastography)對(duì)胰腺質(zhì)地的改變進(jìn)行了探索。

AIP的EUS影像主要表現(xiàn)為胰腺增大、胰腺內(nèi)部呈低回聲。AIP表現(xiàn)為低回聲占位性病變時(shí)難以與胰腺癌鑒別，低回聲占位中出現(xiàn)點(diǎn)狀強(qiáng)回聲以及管道穿通征(duct-penetrating sign) 更傾向于AIP的診斷。點(diǎn)狀強(qiáng)回聲可能代表受壓的胰管。AIP胰頭部的MPD以狹窄為主，很少表現(xiàn)為擴(kuò)張，胰腺形態(tài)不規(guī)則少見，鈣化罕見。MPD邊緣呈強(qiáng)回聲多見于慢性酒精性胰腺炎，在AIP中并不多見[9]。

Hoki等[10]提出的一些EUS特點(diǎn)可能有助于AIP的診斷，如彌漫性的低回聲區(qū)、彌漫性胰腺增大、膽管壁增厚、胰腺周圍的低回聲邊緣等。而胰腺內(nèi)局灶性低回聲、胰腺的局灶性增大以及淋巴結(jié)增大在胰腺癌中更為常見。

AIP中常伴有低位膽管的狹窄，IDUS有助于判斷膽管狹窄的原因。Hirano等[11]發(fā)現(xiàn)，在AIP中，狹窄膽管的管壁明顯增厚，但其最外層結(jié)構(gòu)順滑，無變形，提示AIP中膽管狹窄可能主要由膽管壁增厚所致，而非來自周圍炎癥的壓迫。IDUS對(duì)膽管壁結(jié)構(gòu)的觀察彌補(bǔ)了ERCP僅可見膽管狹窄的不足。

使用超聲微泡造影劑(Sonovue)對(duì)比增強(qiáng)的EUS，可以更好地觀察整個(gè)胰腺的血管分布。在一項(xiàng)有關(guān)AIP的研究中，對(duì)比增強(qiáng)的EUS顯示AIP胰腺體積增大，炎癥區(qū)域呈富血管狀態(tài)(hypervascularity)，而由胰腺癌引起的局灶性病變與病變外胰腺組織相比呈少血管狀態(tài)(hypovascularity)。該方法簡便，無需特殊設(shè)備。但對(duì)血管分布多少的判斷帶有一定的主觀性，可能會(huì)影響此方法的應(yīng)用價(jià)值[12]。

超聲彈性成像(elastography)是一種新型超聲診斷技術(shù)。組織受外力壓迫后因內(nèi)部彈性系數(shù)不同而發(fā)生程度不一的變形，通過將受壓前后回聲信號(hào)移動(dòng)幅度的變化轉(zhuǎn)化為實(shí)時(shí)彩色圖像，借圖像色彩反映組織的硬度或彈性。Dietrich等[13]前瞻性地評(píng)估5例以占位表現(xiàn)為主的AIP患者的胰腺彈性超聲圖像。結(jié)果顯示，在AIP中，整個(gè)胰腺的彈性均下降，無論是占位性病變本身，還是占位性病變周圍的胰腺實(shí)質(zhì)。作為對(duì)照的17例胰腺癌和10例正常人中無上述表現(xiàn)，胰腺癌主要表現(xiàn)為占位性病變的彈性下降，而未受累胰腺組織彈性無明顯變化。因此作者提出胰腺彈性的改變或可作為AIP與胰腺癌鑒別的指標(biāo)。由于需要特殊設(shè)備，這項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用受到限制。

三、EUS引導(dǎo)的穿刺術(shù)

EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺(endoscopic ultrasonography-guided fine-needle aspiration，EUS-FNA)導(dǎo)致出血的風(fēng)險(xiǎn)較小，且到達(dá)病變的距離縮短，引起穿刺孔道種植的風(fēng)險(xiǎn)明顯下降，這使得EUS-FNA優(yōu)于經(jīng)皮經(jīng)腹腔胰腺穿刺。EUS-FNA是一項(xiàng)成熟的技術(shù)，常用于胰腺癌的診斷，但對(duì)慢性胰腺炎診斷的敏感性和特異性略低。FNA獲取的細(xì)胞和基質(zhì)碎片標(biāo)本中，淋巴細(xì)胞明顯增多支持AIP的臨床診斷。

EUS-FNA對(duì)胰腺癌診斷的準(zhǔn)確率超過90%，且對(duì)胰腺癌的陰性預(yù)測率達(dá)98%[14]。因此在AIP和胰腺癌鑒別有難度時(shí)，EUS FNA結(jié)果至少可作為除外惡性病變的依據(jù)。Matsubayashi等[15]報(bào)道了1例胰頭占位的患者，經(jīng)2次EUS-FNA檢查均不支持占位為惡性病變，通過抗核抗體低度的進(jìn)行性升高和臨床隨訪最終確診為AIP。

EUS-FNA獲得的標(biāo)本較小，常不能觀察到組織結(jié)構(gòu)，或因混有凝血塊而影響診斷。目前已有可以通過超聲內(nèi)鏡工作孔道的Trucut活檢針，EUS引導(dǎo)下Trucut活檢(endoscopic ultrasonography-guided trucut biopsy，EUS-TCB)與FNA相比可以獲得較大的、結(jié)構(gòu)較為完整的組織條塊。

TCB用于診斷AIP的報(bào)道較少。Mizuno等[16]對(duì)14例影像學(xué)疑診AIP的患者進(jìn)行了EUS-FNA和EUS-TCB。14例患者中8例確診為AIP，6例為其他原因所致的慢性胰腺炎。TCB對(duì)AIP診斷的敏感性為100%(8/8)，F(xiàn)NA的敏感性為37.5%(3/8)。6例非AIP，3例由TCB診斷為AIP，1例經(jīng)FNA診斷為AIP。在FNA所得標(biāo)本中，4例AIP和4例非AIP不能獲得確定結(jié)論。由此可見，TCB診斷AIP的敏感性和總體準(zhǔn)確率高于FNA。目前有關(guān)EUS-TCB的研究較少，與FNA比較時(shí)可能產(chǎn)生不確定的結(jié)論。

胰腺組織中淋巴細(xì)胞增多也可見于除AIP外的其他胰腺慢性炎癥，如何在胰腺慢性炎癥中進(jìn)一步識(shí)別AIP，是近年來病理組織學(xué)研究的熱點(diǎn)。一些研究發(fā)現(xiàn)，通過免疫組織化學(xué)染色，組織中分布大量IgG4陽性的漿細(xì)胞有助于AIP的診斷。Zhang等[17]最早對(duì)胰腺組織進(jìn)行IgG4染色，結(jié)果顯示，AIP中IgG4陽性的漿細(xì)胞呈中等強(qiáng)度以上(>10/高倍視野)，占72.4%，而在其他慢性胰腺炎和胰腺癌中分別為11.1%和12%。Chu等[18]報(bào)道，AIP中IgG4染色的漿細(xì)胞呈中等強(qiáng)度以上占69%，較Zhang的報(bào)道略低，在其他慢性胰腺炎、胰腺癌和正常對(duì)照中未發(fā)現(xiàn)IgG4染色的漿細(xì)胞。最近Dhall等[19]提出更為嚴(yán)格的判斷標(biāo)準(zhǔn)，即以IgG4陽性漿細(xì)胞>50/高倍視野作為截?cái)嘀?cutoff value)，以此診斷AIP的敏感性和特異性分別為84%和100%。上述研究提示，組織中IgG4陽性的漿細(xì)胞可作為組織學(xué)診斷AIP有用的指標(biāo)，并且有助于鑒別AIP和其他胰腺慢性炎癥。

四、內(nèi)鏡下觀察主乳頭形態(tài)及活檢

24%～64.6%的AIP患者伴有十二指腸主乳頭腫大[20-21]。對(duì)腫大的主乳頭進(jìn)行病理組織學(xué)檢查，可見大量淋巴細(xì)胞浸潤和(或)纖維化存在。有研究進(jìn)一步對(duì)主乳頭組織做IgG4染色，發(fā)現(xiàn)IgG4陽性漿細(xì)胞明顯增多。經(jīng)激素治療后主乳頭腫脹可減輕，IgG4陽性漿細(xì)胞的浸潤也減少。因此，腫大的主乳頭伴大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤或可作為AIP診斷的依據(jù)之一[22]。也有報(bào)道指出，主乳頭腫大可能與AIP患者胰腺受累的部位有關(guān)。Kamisawa等[23]發(fā)現(xiàn)8例胰頭受累的AIP患者的主乳頭中有大量IgG4陽性的漿細(xì)胞浸潤(≥10/高倍視野)，而2例胰體尾部受累患者的主乳頭中僅有少量的IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤(≤3/高倍視野)。因此主乳頭活檢可能更利于診斷胰頭受累的AIP。

主乳頭形態(tài)和組織學(xué)檢查還有助于鑒別AIP引起的硬化性膽管炎(sclerosing cholangitis caused by autoimmune pancreatitis，SC-AIP)和PSC。主乳頭腫大伴IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤更傾向于SC-AIP的診斷。Kubota等[5]觀察27例SC-AIP和12 例PSC的主乳頭形態(tài)及IgG4染色結(jié)果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乳頭腫大見于63% (17/27)的SC-AIP，PSC中未見乳頭腫大，且50%(6/12)的PSC表現(xiàn)為小乳頭。大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤也僅見于SC-AIP。

綜上，ERCP、EUS以及經(jīng)內(nèi)鏡活檢獲得組織學(xué)信息有助于AIP與胰腺癌、其他原因所致的慢性胰腺炎、PSC等疾病鑒別，這不僅可減少手術(shù)的概率，也為制定治療方案提供了依據(jù)。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，未來有可能發(fā)現(xiàn)更多AIP特征性的內(nèi)鏡下表現(xiàn)，提高AIP診斷的準(zhǔn)確率。

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10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.02.024

266071 青島，青島市市立醫(yī)院(東區(qū))消化內(nèi)科

孟欣穎，Email: mxy01@sohu.com

2011-03-24)

(本文編輯：屠振興)