周華楊 覃志高

南寧食品藥品檢驗所，廣西南寧 530001

鹽酸乙胺丁醇是一種毒性較低、較安全有效的一線抗結(jié)核藥物，對所有類型的結(jié)核分枝桿菌均有高度抗菌活性，可滲入增殖期結(jié)核桿菌體內(nèi)，干擾RNA的合成，選擇性抑制結(jié)核桿菌的繁殖[1]，由于該藥開發(fā)較早、療效確切、質(zhì)量穩(wěn)定、應(yīng)用廣泛一直被中國藥典所收載，經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)，鹽酸乙胺丁醇片中的氯化物鑒別試驗與藥典附錄Ⅲ中的一般鑒別試驗中氯化物鑒別試驗嚴(yán)格來說并不一致，一個真品按照這2種方法進行試驗可得出2種截然不同的結(jié)果，按品種項下的方法操作則結(jié)果為假陰性，而按附錄Ⅲ中的方法操作則結(jié)果為真陽性，現(xiàn)報道如下，希望引起有關(guān)部門重視。

1 試劑與藥品

硫酸、二氧化錳均為分析純；稀硝酸、氨試液、碘化鉀淀粉試紙均為以分析純試藥配制而成的試液或試紙，并在有效期內(nèi)；水為純化水；鹽酸乙胺丁醇片（3批不同廠家的樣品）。

2 方法與結(jié)果

2.1 品種方法

2.1.1 鹽酸乙胺丁醇片[2-7]鑒別：取本品細粉適量（約相當(dāng)于鹽酸乙胺丁醇0.1 g），加水10 mL，振搖使鹽酸乙胺丁醇溶解，濾過，濾液照鹽酸乙胺丁醇項下的鑒別（1）、（3）項試驗，顯相同的反應(yīng)。

2.1.2 鹽酸乙胺丁醇項下的鑒別（3）試驗 本品顯氯化物的鑒別反應(yīng)（附錄Ⅲ）。

2.2 共性方法

附錄Ⅲ[4-7]下氯化物鑒別試驗的規(guī)定。（1）取供試品溶液，加稀硝酸使成酸性后，滴加硝酸銀試液，即生成白色凝乳狀沉淀；沉淀加氨試液即溶解，再加稀硝酸酸化后，沉淀復(fù)生成。如供試品為生物堿或其他有機堿的鹽酸鹽，須先加氨試液使成堿性，將析出的沉淀濾過除去，取濾液進行試驗。（2）取供試品少量，置試管中，加等量的二氧化錳，混勻，加硫酸濕潤，緩緩加熱，即發(fā)生氯氣，能使用水濕潤的碘化鉀淀粉試紙顯藍色。

2.3 結(jié)果

上述2種方法的3批樣品結(jié)果均表明：在氯化物的氯氣生成反應(yīng)上，前法未能鑒別出供試品中含有鹽酸乙胺丁醇；而后法則顯示出良好的陽性反應(yīng)。

3 分析與建議

3.1 有機堿的判斷依據(jù)

共性標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：如供試品為生物堿或其他有機堿的鹽酸鹽，須先加氨試液使成堿性，將析出的沉淀濾過除去，取濾液進行試驗。但如何判斷鹽酸乙胺丁醇是否為生物堿或其他有機堿卻沒有依據(jù)，為了能順利對氯離子進行鑒別，檢驗者開始根據(jù)“丁醇”這一字眼判斷其為一般有機化合物而進行試驗，如果碰到與標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不相符的實驗現(xiàn)象（如加稀硝酸酸化時，有沉淀生成；沉淀加氨試液只有部分溶解）則無法作出正確判斷；后來注意到該藥品名稱里有“乙胺”這一字眼，又判斷其應(yīng)該為有機堿（或生物堿）類物質(zhì)，再按共性標(biāo)準(zhǔn)的方法處理樣品后方進行鑒別試驗，所以說，標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的松散性是導(dǎo)致實驗操作隨意性的主因，如果在該品種中相關(guān)內(nèi)容處能明確規(guī)定該藥物為生物堿或其他有機堿的鹽酸鹽即能消除由此帶來的歧義，使實驗操作明朗化。

3.2 氯氣生成的影響因素

3.2.1 物態(tài)因素 經(jīng)過對比上述標(biāo)準(zhǔn)的操作要求可知，鹽酸乙胺丁醇片是取濾液（即供試品溶液）而附錄Ⅲ是取供試品進行氯氣生成反應(yīng)，兩者的規(guī)定不具等同性（即前者為液體形態(tài)；后者為固體形態(tài)），而實驗證明，前者未能生成氯氣使用水濕潤的碘化鉀淀粉試紙顯藍色而后者的反應(yīng)現(xiàn)象非常明顯，甚至可以聞到氯氣特有的強烈刺激性氣味。所以說，就鹽酸乙胺丁醇片而言，以固態(tài)進行氯氣生成反應(yīng)是必須的，否則會出現(xiàn)假陰性反應(yīng)。3.2.2 理論與實際分析 從反應(yīng)的本質(zhì)來說，上述反應(yīng)是一個氧化還原反應(yīng)，根據(jù)有關(guān)原理及能斯特方程式[8]，在標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下（溫度為20℃，各反應(yīng)物質(zhì)的量均為1 mol/L）， 二氧化錳（+4價）被還原為錳離子（+2價）的電動勢為1.208 V，而氯離子被氧化為氯氣的電動勢為1.3583 V，即，此時不可能生成氯氣。而鹽酸乙胺丁醇片取濾液進行試驗，此時供試品溶液的[Cl-]、[H+]均較低（鹽酸乙胺丁醇0.1g→10 mL，鹽酸乙胺丁醇的分子量為277.23，即濾液的[Cl-]約為0.036 mol/L，此時，氯離子的濃度降低了約2個數(shù)量級；氫離子的濃度也降低了1個數(shù)量級），而生成氯氣的電動勢為1.208+（0.0592/2）lg（[MnO2][ H+]4/[ Mn2+]）-1.3583-（0.0592/2）lg（PCl2/[ Cl-]2），由此可見，為了逆轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下的反應(yīng)方向，必須采取一定合理措施，即盡可能提高氫離子、氯離子的濃度（這2種離子對氯氣生成是呈二次方與四次方的對數(shù)的貢獻），而實際上，這2種離子的濃度不能直接提高的，只有盡可能降低反應(yīng)體系中的水量來增大其濃度，同時，為了保持反應(yīng)體系中較低的氯氣量，實驗要求通過加熱將其除去，使其得以源源不斷的生成，隨著反應(yīng)的進行，氫、氯離子的不斷減少，水不斷生成，反應(yīng)逐漸緩慢直至停止，所以逐漸聞不到氯氣特有的刺激性氣味也是一個佐證。

4 討論

4.1 問題產(chǎn)生的原因

筆者認(rèn)為，之所以出現(xiàn)鹽酸乙胺丁醇片氯化物鑒別與附錄Ⅲ一般鑒別試驗中氯化物鑒別標(biāo)準(zhǔn)描述不一致的情況，不是鑒別試驗方法根本上不相符，直接原因是由于共性標(biāo)準(zhǔn)在具體品種中2次轉(zhuǎn)述而引起內(nèi)容表述（鹽酸乙胺丁醇片的鑒別試驗按照鹽酸乙胺丁醇鑒別項下進行，鹽酸乙胺丁醇則按照附錄Ⅲ中氯化物鑒別項下進行，此時要求使用“供試品”及“供試品溶液”進行不同的鑒別試驗，但鹽酸乙胺丁醇片僅取“濾液”進行試驗）涵接不好不能兼顧所致，所以標(biāo)準(zhǔn)修訂部門應(yīng)對此進行修訂，使品種標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容很好的與共性標(biāo)準(zhǔn)涵接起來。

4.2 內(nèi)容修改建議

為了避免原文的歧義，標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)作如下修改：取本品細粉適量（約相當(dāng)于鹽酸乙胺丁醇0.2 g），加水20 mL，振搖使鹽酸乙胺丁醇溶解，濾過，濾液均分2份，1份照鹽酸乙胺丁醇項下的鑒別（1）試驗，顯相同的反應(yīng)；另一份置水浴上蒸干，殘渣應(yīng)顯氯化物的鑒別反應(yīng)（附錄Ⅲ）。

[1] 劉海濤，孟玲宇，張海麗.鹽酸乙胺丁醇致剝脫性皮炎1例分析報告[J].中國現(xiàn)代藥物用，2009，3（24）：175-176.

[2] 衛(wèi)生部藥典委員會.中國藥典（二部）[S].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，1985：347.

[3] 衛(wèi)生部藥典委員會.中國藥典（二部）[S].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，1990：430.

[4] 衛(wèi)生部藥典委員會.中國藥典（二部）[S].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，1995：553，附錄 32.

[5] 國家藥典委員會.中國藥典（二部）[S].北京： 化學(xué)工業(yè)出版社，2000：537，附錄25.

[6] 國家藥典委員會.中國藥典（二部）[S].北京： 化學(xué)工業(yè)出版社，2005：456，附錄21.

[7] 國家藥典委員會.中國藥典（二部）[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：623-624，附錄 22.

[8] 章琦.無機化學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：160-170.