王 琛， 安星凱綜述， 馬琪林審校

帕金森病是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以色列的研究小組最早在德系猶太人帕金森患者中發(fā)現(xiàn)了葡糖腦苷脂酶(GBA)基因變異［1］。葡糖腦苷脂酶基因變異可導(dǎo)致戈謝病，部分戈謝病患者具有帕金森綜合征臨床特征，多數(shù)發(fā)病年齡早，無(wú)明顯的靜止性震顫，對(duì)左旋多巴的反應(yīng)差，也有典型的左旋多巴敏感性帕金森綜合征。

近年來(lái)，世界各地學(xué)者對(duì)GBA基因突變與帕金森病相關(guān)性的研究取得了顯著成果，西方多項(xiàng)研究證實(shí)葡萄糖腦苷脂酶基因突變，即使是雜合子也有發(fā)展為帕金森病的危險(xiǎn)，帕金森病患者葡萄糖腦苷脂酶基因突變比普通人群高，且在戈謝病合并帕金森病患者病理研究中發(fā)現(xiàn)共核蛋白陽(yáng)性的路易體和包涵體。戈謝病患者不僅會(huì)因GBA基因缺陷而發(fā)病，且罹患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)也可增加。常見(jiàn)突變位點(diǎn)有N370S、L444P、ⅣS2+lG→A、84GG 等，而且近來(lái)在某些罕見(jiàn)GBA突變基因與帕金森病聯(lián)系的研究上也取得了一定突破。

1 戈謝病(Gaucher disease，GD)與GBA基因

首次發(fā)現(xiàn)于1882年的戈謝病是最常見(jiàn)的脂質(zhì)儲(chǔ)存疾病，也是一種遺傳性疾病。在戈謝病患者中，通常缺少葡糖腦苷脂酶。葡糖腦苷脂酶(GBA，也叫葡糖神經(jīng)酰胺酶，β-葡糖苷酶，D-葡糖-N?；窠?jīng)氨乳酸鈣水解酶)是一種需要水解的酶，通過(guò)水解β-葡萄糖苷酶連接醣脂類(lèi)代謝中間產(chǎn)物的化學(xué)葡糖腦苷脂酶。它局限于溶酶體內(nèi)并具有59700道爾頓分子量。GBA的基因突變導(dǎo)致該酶減少或缺乏，致使巨噬細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖腦苷脂不能被進(jìn)一步水解而貯積在溶酶體中，導(dǎo)致細(xì)胞失去原有的功能。這些病理性細(xì)胞在人體器官中的浸潤(rùn)，造成骨骼、骨髓、脾臟、肝臟和肺部的病變。

依據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)受累的程度分為3種臨床類(lèi)型。Ⅰ型慢性型最常見(jiàn)，又稱(chēng)非神經(jīng)型或成人型，主要累及周?chē)鞴?Ⅱ型為急性型、神經(jīng)型，嬰兒期發(fā)病，有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)受累，多于出生后短期內(nèi)死亡;Ⅲ型又稱(chēng)亞急性型、神經(jīng)型，起病較Ⅱ型緩慢，可在嬰幼兒期發(fā)病，除內(nèi)臟受累外，可有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。Ⅲ型智力障礙較輕，根據(jù)患者神經(jīng)系統(tǒng)受累程度，Ⅲ型又分為:Ⅲa型，有兩項(xiàng)或以上神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，輕度內(nèi)臟受累;Ⅲb型，僅有眼球運(yùn)動(dòng)失調(diào)，伴進(jìn)行性?xún)?nèi)臟受累;Ⅲc型，眼球運(yùn)動(dòng)失調(diào)伴進(jìn)行性心臟瓣膜鈣化和內(nèi)臟受累。

2 帕金森病與GBA基因突變的相關(guān)性

帕金森病(Parkinson＇s Disease，PD)又稱(chēng)“震顫麻痹”，該病是一種常見(jiàn)于中老年的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)緩慢及姿勢(shì)步態(tài)異常。帕金森病是老年人中最常見(jiàn)的神經(jīng)變性疾病之一，多在60歲以后發(fā)病，在低年齡段人群中也有相關(guān)病例報(bào)道。

在2004年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上的文章中，以色列研究小組對(duì)99個(gè)患有帕金森病的德系猶太人進(jìn)行了病理學(xué)研究，他們發(fā)現(xiàn)有33個(gè)患者的葡糖腦苷脂酶基因(GBA)發(fā)生了變異。因GBA酶可控制脂肪代謝，研究人員分析認(rèn)為正是由于該基因的變異使人體內(nèi)的脂質(zhì)不能及時(shí)代謝，并進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞中的蛋白質(zhì)反常堆積，形成帕金森病。

2.1 近年來(lái)有關(guān)帕金森病與GBA基因突變聯(lián)系的重要實(shí)驗(yàn) 最早證實(shí)GBA基因突變與帕金森病相關(guān)的研究是以色列Judith Aharon-Peretz教授的研究小組，他們?cè)谝粋€(gè)99例典型的以色列德系猶太人PD患者隊(duì)列研究中，對(duì)GBA 6個(gè)最常見(jiàn)的突變進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)23例(23.2%)攜帶N370S雜合突變、4例(4.0%)84GG 雜合子、3例(3.0%)N370S純合子和1例(1.0%)R496H雜合子，其突變頻率是74例阿爾茨海默病(4.1%)的7.63倍，1 543例正常對(duì)照組(6.2%)的5.04倍。該研究得出GBA雜合突變有導(dǎo)致徳系猶太人患帕金森病的傾向。

Lwin A教授的分子研究所使用帕金森病患者腦組織中的DNA對(duì)GBA進(jìn)行研究［2］，從5個(gè)不同的美國(guó)腦基因庫(kù)的57例樣本中直接對(duì)GBA基因進(jìn)行測(cè)序，結(jié)果顯示8例樣本DNA具有等位基因突變，其中≥20%的等位基因有N370S突變，另有E326K、T369M等也被檢出，對(duì)無(wú)病理表現(xiàn)對(duì)照組腦標(biāo)本中測(cè)序發(fā)現(xiàn)E326K等位基因，但沒(méi)發(fā)現(xiàn)突變。研究指出這些GBA突變患者帕金森病發(fā)病年齡趨向于年輕化。另一個(gè)研究對(duì)在英國(guó)的26例腦標(biāo)本進(jìn)行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)2例GBA基因突變［3］。以Lorraine N.Clark教授為首的研究小組對(duì)其診所的160例德系猶太籍帕金森病患者和92例樣本的正常組對(duì)照［4］。N370S基因突變的檢測(cè)顯示陽(yáng)性率10.6%(17例)，對(duì)照是4.3%。但由于樣本量較小缺乏可靠的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。加拿大研究人員［5］在88例帕金森綜合征患者中檢測(cè)到了5個(gè)GBA雜合子基因突變，包括2個(gè)罕見(jiàn)的等位基因，該研究是選擇早發(fā)病的或有陽(yáng)性家族史的患者與122例正常組的對(duì)照，突變率分別為5.6%及0.8%。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)對(duì)委內(nèi)瑞拉早發(fā)的33例PD患者和31例對(duì)照組整個(gè)GBA基因進(jìn)行測(cè)序，4例無(wú)血緣關(guān)系的患者攜帶N370S雜合子［6］。Jun Mitsui，Ikuko Mizuta等人的研究中，綜合534個(gè)帕金森病患者的GBA序列重排和544個(gè)受控的變異型序列顯示:11個(gè)病原變異型與戈謝病相關(guān)，11個(gè)非同義變異型與戈謝病無(wú)關(guān)。50個(gè)PD患者(9.4%)有這11個(gè)處在雜合狀態(tài)的病原變異型中的一種。在這些病原變異型中，R120W、L444P及RecNciI具有高普遍性，且每個(gè)都顯示與帕金森病具有顯著相關(guān)性［7］。韓國(guó)延世大學(xué) Mun-Kyung Sunwoo，Seung-Min Kim等人通過(guò)血液學(xué)信息，演示了GBA突變的基因分析和以F點(diǎn)標(biāo)記的FP-CIT為特異性配體的PET，解釋了在GBA中復(fù)雜的雜合突變(S271G＆R359X)。

迄今為止在帕金森病患者確定的GBA突變中，包括以前報(bào)告過(guò)的突變:84insGG、E326K、T369M、N370S、D409H、R496H、L444P、RecNciI，及一種同義替換 P175P的新突變，其在358例對(duì)照染色體中缺乏。綜合以往資料，GBA突變?cè)讵q太帕金森病患者中(16.9%)比非猶太帕金森病患者(8%)更常見(jiàn)，該突變?cè)讵q太人對(duì)照組中(7.1%)比非猶太人健康對(duì)照組(2.1%)也更常見(jiàn)。與較老年齡時(shí)被診斷的患者相比，在50歲或較年輕時(shí)被診斷的猶太和非猶太帕金森病患者更可能攜帶葡糖腦苷脂酶突變。

近年來(lái)對(duì)意大利、葡萄牙、希臘、加拿大、巴西、日本、中國(guó)臺(tái)灣、新加坡華裔等歐美及亞裔帕金森病患者的研究中也相繼發(fā)現(xiàn)有N370S、L444P、R1起步階段，中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院的相關(guān)研究顯示［8］，在中國(guó)大陸402例散發(fā)性PD患者中發(fā)現(xiàn)11例攜帶L444P雜合子突變，未發(fā)現(xiàn)F213I、R353W和N370S突變，而在413名健康對(duì)照者中未發(fā)現(xiàn)GBA基因L444P、F213I、R353W、N370S突變。在 402例散發(fā)性 PD 患者和1413名健康對(duì)照者中GBA基因突變頻率具有顯著差異(P=0.0007)，進(jìn)一步行Meta分析結(jié)果顯示在中國(guó)人群PD患者及對(duì)照組中GBA基因L444P突變頻率具有顯著性差異:Z=3.83，P=0.0001，OR=8.42，95%CI 2.83 ～25.06。

2.2 Ⅰ型戈謝病(GDⅠ)的GBA基因突變與帕金森病有研究對(duì)同時(shí)患有的帕金森病患者的觀察證實(shí)其一級(jí)親屬GBA雜合突變是帕金森病發(fā)病的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子［9］。然而，對(duì)患有未知GDⅠ的PD患者風(fēng)險(xiǎn)的大小還未確定，且尚不清楚Ⅰ型戈謝病的PD患者是否通過(guò)不同的基因型或表現(xiàn)型特征表達(dá)Ⅰ型戈謝病的特殊亞型。與一般人群相比較的患GDⅠ的444個(gè)連續(xù)待估患者中估計(jì)了患PD的風(fēng)險(xiǎn)，11個(gè)患者在接下來(lái)12年的隨訪中表現(xiàn)出了帕金森病癥狀。校正后一生中GDⅠ患者相比一般人群患PD的風(fēng)險(xiǎn)率為21.4［95% 置信區(qū)間(95%CI)10.7～38.3］，且男性風(fēng)險(xiǎn)高于女性。在實(shí)驗(yàn)人群中，GD1/PD表現(xiàn)型由于更高的無(wú)血管性骨壞死發(fā)生率而以更高的GD1嚴(yán)重性評(píng)分為特點(diǎn)。PD溫和型與潛在致命型疾病有不同的臨床頻譜。只有一個(gè)GD1/PD患者表型至少有一個(gè)N370S等位基因?？傊鄬?duì)于一般人群，GDⅠ患者終身發(fā)展為PD的風(fēng)險(xiǎn)將近高出20倍。經(jīng)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)和DNA測(cè)序等實(shí)驗(yàn)，55個(gè)堿基對(duì)的表達(dá)刪除分解N370S突變被證實(shí)，從而避免了N370S/55堿基對(duì)被誤分類(lèi)成N370S/N370S而刪除。在12年的觀察期中，對(duì)444個(gè)連續(xù)GDⅠ患者進(jìn)行了監(jiān)測(cè)統(tǒng)計(jì)。10個(gè)患者在觀察期中發(fā)展為PD，診斷PD的平均年齡為55.0±8.8歲(年齡跨度40～65)。當(dāng)GDⅠ/PD與GDⅠ非PD患者相比時(shí)，GD相關(guān)癥狀發(fā)作年齡，GDⅠ確診年齡、性別分布、脾切除率及GBA1基因型，分布在這兩組患者中是相似的。所有患者除了一人都至少潛在一個(gè)N370S等位基因(5/11 N370S純合子，3/11 N370S/84GG，2/11 N370S/L444P且 1/11患者是L444P/W312C)，分布在GDⅠ/PD組的GBA等位基因與分布在僅有一個(gè)GDⅠ組的相似。全面嚴(yán)重性評(píng)分指數(shù)和骨疾病評(píng)分(赫爾曼評(píng)分)在發(fā)展帕金森病的患者中較為發(fā)展這種特殊表型的患者有顯著提高(嚴(yán)重性評(píng)分指數(shù)10.8±0.8 vs 6.9 ± 3.7，P=0.02;赫爾曼評(píng)分4.6 ±0.5 vs 2.5 ±1.5，P=0.002卡方檢驗(yàn))。在這11個(gè)帕金森病患者中診斷GDⅠ的平均年齡是30歲(跨度為3～69歲)，且診斷帕金森病的平均年齡為55.0±8.8歲(跨度40～65歲)。

2.3 Ⅱ型戈謝病(GDⅡ)的GBA基因突變與帕金森病患有Ⅱ型戈謝病的非猶太PD患者中R359X基因突變也被Beutler和Gelbart教授所鑒定［10］，且該突變?cè)诨几曛x病的西班牙裔患者中呈低流行趨勢(shì)。然而，這些報(bào)道中的R359X基因突變不伴隨帕金森病表現(xiàn)型。雖然很難決定患者中哪個(gè)突變可能影響了帕金森病表現(xiàn)型的發(fā)展，但因在這些患者中都發(fā)現(xiàn)了R359X突變，則R359X可能成為帕金森病表現(xiàn)型的病原所在。這是證明帕金森病和GBA中R359X基因突變相關(guān)聯(lián)的首個(gè)報(bào)道，GBA中相同R359X基因突變的不同表現(xiàn)型可能歸因于種族差異和環(huán)境因素對(duì)風(fēng)險(xiǎn)基因表達(dá)的影響。然而，在PD患者中發(fā)現(xiàn)受病原或功能影響致R359X的異常突變需要進(jìn)一步闡明。

2.4 Ⅲ型戈謝病(GDⅢ)的GBA基因突變與帕金森?、笮透曛x病常于2歲至青少年期發(fā)病，因其發(fā)病率極低，目前關(guān)于Ⅲ型戈謝病的GBA基因突變與帕金森病關(guān)系的研究尚處于探索期，缺乏陽(yáng)性結(jié)果報(bào)道。

3 戈謝病與帕金森病的臨床聯(lián)系

最早關(guān)于GD臨床表現(xiàn)與PD的關(guān)系的描述可追溯到20世紀(jì)上葉，GD患者的帕金森綜合征特點(diǎn)與典型的PD有一定差異，主要表現(xiàn)為無(wú)明顯靜止性震顫，發(fā)病年齡早，對(duì)多巴胺受體激動(dòng)劑的反應(yīng)差。在Tayebi等人的研究中［11］，患者有相對(duì)輕的戈謝病的表現(xiàn)，平均診斷年齡35歲，而他們的PD癥狀相對(duì)早發(fā)，平均診斷年齡48歲。他們的臨床表現(xiàn)有不對(duì)稱(chēng)的震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、癡呆、幻視等等。許多報(bào)道指出GD和PD有間接聯(lián)系，大量病例事件的表現(xiàn)型分析顯示GD患者中的PD患者表現(xiàn)出趨向于失運(yùn)動(dòng)形式，包括靜止性震顫、肌強(qiáng)直及對(duì)多巴胺反應(yīng)良好。上述臨床癥狀可能與突變的GBA引起α-共核蛋白的聚集，以及泛素-蛋白酶系統(tǒng)受影響所致［12］。

4 治療進(jìn)展及前景

對(duì)于伴GBA基因突變的PD，治療GD傳統(tǒng)的酶替代療法(ERT)對(duì)GD的系統(tǒng)性癥狀如肝脾大、貧血等均有效果，但對(duì)帕金森癥狀改善不佳，可能與合成酶無(wú)法透過(guò)血腦屏障，雜合子阻止酶的沉積有關(guān)，因此對(duì)于部分PD患者只能采取對(duì)癥治療，以期待適當(dāng)改善癥狀。對(duì)于某些類(lèi)型的GD患者，PD有時(shí)是表型的一部分，大多數(shù)的GD患者不發(fā)展為PD，GBA基因突變只是PD患病的一個(gè)危險(xiǎn)因素。承前啟后，為提高外顯率可對(duì)更大的患者群或家族性患者進(jìn)行進(jìn)一步研究，以便在診斷與治療之前建立權(quán)威性指南，力爭(zhēng)探索與制定更加有效的治療策略。

［1］Aharon-Peretz J，Rosenbaum H，Gershoni-Baruch R.Mutations in the glucocerebrosidase geneand Parkinson’s disease in ashkenazi jews［J］.N Engl JMed，2004，351:1972-1977.

［2］Lwin A，Orvisky E，Goker-Alpan O，etal.Glucocerebrosidase mutationsin subjects with parkinsonism［J］.Mol Genet Metab，2004，81(1):70-73.

［3］Shi Zhi hong，Zhang Ben Shu.Progress in Gaucher disease and Parkinson＇s disease［J］.Medical Recapitulate，2008，14(4):583-585.

［4］Clark LN，Nicolai A，Afridi S，etal.Pilotassociation study of the betaglucocerebrosidase N370S allele and Parkinson’s disease in subjects of Jewish ethnicity［J］.Mov Disord，2005，20:100-103.

［5］Sato C，Morgan A，Lang AE，etal.Analysis of the glucocerebrosidasegene in Parkinson’s disease［J］.Mov Disord，2005，20(3):367-370.

［6］Eblan MJ，Nguyen J，Ziegler SG，etal.Glucocerebrosidase mutations are alsofound in subjects with early-onset parkinsonism from Venezuela［J］.Mov Disord，2006，21:282-283.

［7］Mitsui J，Mizuta I，Toyoda A，etal.Mutations for Gaucher disease conferHigh susceptibility to parkinson disease［J］.Arch Neurol，2009，66(5):571-576.

［8］Sun QY.The research on the association between GBA genemutations and Parkinson’s disease in Chinese population［D］.Xiangya School of Medicine，Central South University，2010.

［9］Bultron G，Kacena K，Pearson D，etal.The risk of Parkinson＇s disease in type 1 Gaucher disease［J］.JInheritMetab Dis，2010，33(2):167-173.

［10］Sunwoo MK，Kim SM，Lee S，etal.Parkinsonism associated with glucocerebrosidasemutation［J］.JClin Neurol，2011，7:99-101.

［11］Tayebi N，Walker J，Stubblefield B，etal.Gancher disease with parkinsenianmanifestations:does glucocerehresidase deficiency contribute to a vulnerability to parkinsonism［J］.Mol Genet Metab，2003，79(2):104-109.

［12］Rideout HJ，Dietrich P，Wang Q，etal.α-synuclein is required for the fibrillar nature of ubiquitinated inclusion induced by proteasomal inhibition in primary neurons［J］.J Biol Chem，2004，279(45):46915-46920.