劉 景(綜述)，龔其海，石京山(審校)

(遵義醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室暨貴州省基礎(chǔ)藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 遵義 563099)

·綜述·

小膠質(zhì)細(xì)胞與阿爾茨海默病

劉 景(綜述)，龔其海，石京山(審校)

(遵義醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室暨貴州省基礎(chǔ)藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 遵義 563099)

阿爾茨海默病；小膠質(zhì)細(xì)胞；Aβ；細(xì)胞因子

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種常見于老年前期和老年期的漸進(jìn)性大腦退行性疾病，是老年人發(fā)生癡呆的主要病因，占癡呆發(fā)生率的60%～70%。其主要病理特征為老年斑(senile plaque,SP)、神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFT)、神經(jīng)元變性及缺失【1】。AD是一種多因異質(zhì)性疾病，其病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為β-淀粉樣蛋白(β -amyloid protein,Aβ)沉積,激活小膠質(zhì)細(xì)胞引起的炎癥反應(yīng)是AD的發(fā)病核心。下文就小膠質(zhì)細(xì)胞在AD發(fā)病機(jī)制中的作用作一簡(jiǎn)要綜述。

1 小膠質(zhì)細(xì)胞的性能與作用

1.1 小膠質(zhì)細(xì)胞的特性 小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)的主要免疫效應(yīng)細(xì)胞，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中所占的細(xì)胞比例在5%～20%。關(guān)于其來源，以前認(rèn)為小膠質(zhì)細(xì)胞來自于神經(jīng)外胚層，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為主要起源于中胚層的原始髓系祖細(xì)胞，既是CNS的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞又是一種特殊的單核吞噬細(xì)胞。在正常腦內(nèi),小膠質(zhì)細(xì)胞胞體小,突起細(xì)長(zhǎng),呈分枝狀,處于靜止?fàn)顟B(tài)，其通過胞突探測(cè)外周環(huán)境以起到監(jiān)視作用，調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)及識(shí)別需要作出反應(yīng)的信號(hào)。當(dāng)CNS受到損傷時(shí)，如外傷、炎癥等，小膠質(zhì)細(xì)胞由靜息狀態(tài)的“分枝樣”變?yōu)榧せ顮顟B(tài)的“阿米巴樣”【2】，遷移及吞噬能力增強(qiáng)。在大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞原代培養(yǎng)中給予脂多糖 (lipopolysaeeharide,LPS ) 誘導(dǎo)后，小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生顯著的改變，胞體變大，胞突回縮。

1.2 小膠質(zhì)細(xì)胞的作用 研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞在AD的發(fā)展中的作用是雙向的：既具有神經(jīng)免疫損傷作用又有神經(jīng)保護(hù)作用。老齡化和大腦內(nèi)Aβ沉積被認(rèn)為是AD神經(jīng)退行性變的主要危險(xiǎn)因素并且與小膠質(zhì)細(xì)胞的激活有關(guān)。Aβ激活小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生多種致炎因子和具有神經(jīng)毒作用的物質(zhì)，細(xì)胞炎癥分子如腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)，趨化因子如巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1(macrophage infl ammatory protein-1,MIP-1)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)，補(bǔ)體及活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)等【3】,從而引起局部或廣泛中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。本研究組通過在體和離體實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)給予Aβ刺激后，小膠質(zhì)細(xì)胞中TNF-α、IL-1β、NO表達(dá)量明顯增加。這些神經(jīng)毒物質(zhì)及受損神經(jīng)元均可以引起小膠質(zhì)細(xì)胞活化，這種自我觸發(fā)長(zhǎng)期存在的神經(jīng)毒性循環(huán)被稱為反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞循環(huán)。小膠質(zhì)細(xì)胞長(zhǎng)期的活化促使神經(jīng)損傷持續(xù)發(fā)展，導(dǎo)致反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞循環(huán)會(huì)永久性存在。因此，它對(duì)神經(jīng)元的損傷是一個(gè)長(zhǎng)期慢性的過程，最終導(dǎo)致AD的發(fā)生發(fā)展。

另一方面小膠質(zhì)細(xì)胞可通過吞噬清除沉積的Aβ，表達(dá)抗氧化損傷基因及分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。活化的小膠質(zhì)細(xì)胞能迅速上調(diào)主要組織相容性復(fù)合體的表達(dá)，轉(zhuǎn)化為抗原遞呈細(xì)胞，具有較強(qiáng)的吞噬功能。其表達(dá)的抗氧化損傷基因血紅素氧合酶1(heme oxygenase-1,HO-1)、核因子相關(guān)因子2(Nuclear factor erythroid 2 related factor 2,Nrf 2)等在細(xì)胞存活方面起到關(guān)鍵性的作用【4】。已有研究證實(shí)Nrf 2可以提高AD模型中大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力【5】,并且活化小膠質(zhì)細(xì)胞，分泌多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、地諾前列酮等以支持組織修復(fù)，對(duì)于神經(jīng)突觸的再生與重建有重要作用。小膠質(zhì)細(xì)胞究竟是起保護(hù)還是毒性作用,主要取決于其所處的微環(huán)境。

2 小膠質(zhì)細(xì)胞與Aβ

Aβ由分泌酶裂解淀粉樣蛋白前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)產(chǎn)生，在AD發(fā)病中起關(guān)鍵性作用?？扇苄訟β本身并無神經(jīng)毒性，當(dāng)β-折疊形成絲狀纖維聚集物，變?yōu)椴蝗苄猿恋砗髣t具有神經(jīng)細(xì)胞毒性作用。Aβ異常沉積形成的老年斑是AD典型的病理特征。Aβ1-40和Aβ1-42是Aβ最常見的亞型，它們是老年斑的最主要的組成部分。研究表明Aβ1-40和Aβ1-42原纖維和寡聚物，可導(dǎo)致早期樹突和軸突損傷而引起神經(jīng)元功能失調(diào)。Aβ可通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)神經(jīng)元退行性變。小膠質(zhì)細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致各種炎性介質(zhì)，包括一系列具有神經(jīng)毒性的細(xì)胞因子的釋放。其中一些炎性介質(zhì)反過來誘導(dǎo)更多的小膠質(zhì)細(xì)胞趨化、活化，另一些則導(dǎo)致局部的組織損傷。在Aβ沉積部位，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞一旦吞噬清除Aβ，可能導(dǎo)致其本身進(jìn)一步的活化。

研究發(fā)現(xiàn)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生大量的谷氨酸，通過N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體信號(hào)傳導(dǎo)通路產(chǎn)生興奮毒性【6】，突觸外NMDA受體的長(zhǎng)期激活可促使Aβ沉積增加【7】。小膠質(zhì)細(xì)胞表面有多種與Aβ 結(jié)合的受體，如清道夫受體 (SR)及晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)等參與Aβ對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的趨化作用【8】。另外，Aβ激活的小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的可溶性介質(zhì)，如巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor,M-CSF)也參與了趨化作用。趨化因子如MCP-1促使小膠質(zhì)細(xì)胞叢集于Aβ沉積處，這些趨化因子產(chǎn)生的增加，又反過來招募更多的小膠質(zhì)細(xì)胞向Aβ所在部位聚集【9】?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞可能通過A類清道夫受體(SCARA)、CD36等介導(dǎo)Aβ的吞噬,并通過釋放金屬蛋白酶、α分泌酶、胰島素水解酶等水解Aβ【10】。綜上可見，小膠質(zhì)細(xì)胞的趨化、激活及吞噬過程是由共同的刺激物Aβ引起的。因此，小膠質(zhì)細(xì)胞可被看作是Aβ與AD發(fā)病機(jī)制的中間介質(zhì)，在AD的發(fā)病中起到“橋梁”的作用。

3 小膠質(zhì)細(xì)胞與細(xì)胞因子

很多研究已經(jīng)證實(shí)，神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子在AD腦內(nèi)、血液及腦脊液中表達(dá)持續(xù)增高。其中包括促炎性因子，如TNF-α、IL-1β、IL- 6等及抗炎性因子如IL- 1Rα、IL- 4、IL- 10等，但兩者之間是否“平衡”被認(rèn)為是決定疾病發(fā)展或最終結(jié)局的關(guān)鍵因素。

3.1 促炎性因子

3.1.1 TNF-α是一種多效性細(xì)胞因子，在炎癥反應(yīng)中對(duì)啟動(dòng)和調(diào)節(jié)細(xì)胞因子鏈起中心作用。TNF-α在正常腦內(nèi)呈低表達(dá)，而在炎癥或疾病狀態(tài)時(shí)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放大量的TNF-α等促炎性因子。它可誘導(dǎo)多種炎癥相關(guān)因子的表達(dá)以及自分泌,如引起誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)表達(dá)并產(chǎn)生大量NO，過量的NO通過多種途徑導(dǎo)致神經(jīng)元壞死或凋亡。它還可以通過TNF相關(guān)受體途徑和激活caspases家族成員直接或間接引起細(xì)胞凋亡【11】。Takeuchi等【6】發(fā)現(xiàn)TNF-α可以提高小膠質(zhì)細(xì)胞中谷氨酰胺酶的表達(dá)，引起谷氨酸的大量釋放，直接產(chǎn)生神經(jīng)毒作用。另有研究報(bào)道TNF-α還可通過對(duì)TNF及NMDA受體的協(xié)同刺激作用，增強(qiáng)其神經(jīng)興奮毒性作用【12】。由此可見，TNF-α可以通過多種途徑導(dǎo)致神經(jīng)組織的損傷,在AD的發(fā)病中起著重要作用。

3.1.2 IL-1β一般認(rèn)為，Aβ刺激小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生IL- 1β是炎癥反應(yīng)的始動(dòng)環(huán)節(jié)。IL-1β可刺激APP的合成，促使Aβ沉積。IL- 1β可以提高神經(jīng)元內(nèi)Ca2+的濃度而導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞功能障礙或死亡。Halle等【13】的研究結(jié)果顯示，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)感受器NALP3炎性體參與調(diào)控IL- 1β的活化與分泌。細(xì)胞外Aβ被小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬后激活NALP3炎性體，活化caspase-1，最終產(chǎn)生和釋放促炎細(xì)胞因子IL- 1β。而IL- 1β可啟動(dòng)IL- 6、TNF- α等細(xì)胞因子的釋放，誘導(dǎo)補(bǔ)體、趨化因子和黏附分子的產(chǎn)生增加。這些免疫炎性因子反過來又激活小膠質(zhì)細(xì)胞，在體內(nèi)形成正反饋環(huán)路，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性壞死,引起腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元損傷【14】。

3.1.3 IL- 6是一種多向性的細(xì)胞因子，主要由淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、CNS神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞等在炎癥或經(jīng)其他因素激活后產(chǎn)生。IL- 6可以促使神經(jīng)炎斑中的急性蛋白沉積，并調(diào)節(jié)APP的合成，IL- 6/sIL- 6R復(fù)合物可以增強(qiáng)APP的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)【15】。Chiang 等【16】研究發(fā)現(xiàn)，IL-6轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)可形成反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生，在IL-6表達(dá)的同時(shí)，IL-1α/β、TNF-α、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)和急性期反應(yīng)蛋白EB 22 /5.3基因也明顯上調(diào)，表明IL-6可通過急性期反應(yīng)進(jìn)一步促進(jìn)神經(jīng)元退變。因此，IL-6在AD發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵性的作用。

3.1.4 NO是具有血管活性和免疫特性的重要內(nèi)源性介質(zhì)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,作為特殊神經(jīng)遞質(zhì)參與神經(jīng)突觸可塑性、神經(jīng)元發(fā)育、學(xué)習(xí)記憶和行為等眾多生理機(jī)制，但其過量釋放可通過多種途徑損傷膜性結(jié)構(gòu)、 蛋白質(zhì)及DNA,導(dǎo)致神經(jīng)元壞死或凋亡，最終損傷神經(jīng)系統(tǒng)【17】。一氧化氮合酶(NOS)是產(chǎn)生內(nèi)源性NO的惟一酶類，在病理情況下主要是iNOS表達(dá)。其表達(dá)不但是反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生的標(biāo)志之一,還與神經(jīng)元損傷有關(guān)。iNOS能夠持續(xù)大量地催化NO產(chǎn)生,過量NO具有潛在神經(jīng)毒性,是AD病理過程中氧化應(yīng)激的有效來源。

3.2 抗炎性因子

3.2.1 白介素- 1受體拮抗蛋白(IL- 1Ra) IL- 1Ra是IL-1蛋白家族中可以抑制IL-1α和IL-1β活性的特異性抑制劑。IL- 1Ra由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生并釋放入血液循環(huán)中，通過競(jìng)爭(zhēng)性的與IL- 1R結(jié)合，阻斷IL-1α及IL-1β的活性。IL- 1Ra與IL- 1RⅠ比IL-1α及IL-1β與IL- 1RⅠ的親和力相同甚至更大，而IL- 1Ra與IL- 1RⅡ的親和力卻小。在體內(nèi)IL- 1Ra通過阻斷IL-1β與IL- 1RⅠ結(jié)合抑制IL-1β的活性【18】，從而降低其對(duì)神經(jīng)元的毒性作用。在體外膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，IL- 1Ra還可以抑制IL-1β誘導(dǎo)TNF-α的產(chǎn)生及iNOS的表達(dá)【19】，發(fā)揮其抗炎作用。

3.2.2 IL-4是T細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，可以刺激B細(xì)胞、T細(xì)胞增殖，促進(jìn)巨噬細(xì)胞提呈抗原作用。在AD中IL- 4水平低于正常腦組織【20】，IL-4可以抑制單核細(xì)胞因子，包括IL-1β、TNF-α和IL-6等的釋放及表達(dá)【21】，并促進(jìn)IL-1ra的產(chǎn)生，而被認(rèn)為是重要的抗炎細(xì)胞因子。有研究報(bào)道，IL-4可以減少體外培養(yǎng)的激活的小膠質(zhì)細(xì)胞ROS及NO的產(chǎn)生，進(jìn)而降低神經(jīng)元毒性作用【22】。還有研究者認(rèn)為，IL-4可能是通過誘導(dǎo)活化的小膠質(zhì)細(xì)胞凋亡而實(shí)現(xiàn)其保護(hù)作用【23】。對(duì)于IL-4抗炎作用的機(jī)理，目前看法不盡相同。

3.2.3 IL-10是由多種細(xì)胞分泌的一種多效價(jià)細(xì)胞因子，是抗炎細(xì)胞因子之一，其mRNA在正常人腦組織中有表達(dá)【20】。IL-10的生物學(xué)活性是通過與靶細(xì)胞膜上IL-10受體(IL-10Rs)特異性結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的。Franciosi等【24】研究發(fā)現(xiàn)，在體外膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)中Aβ并不能刺激IL-10的產(chǎn)生，而預(yù)先給予IL-10可以抑制Aβ或LPS誘導(dǎo)的促炎性因子的釋放【20】，揭示IL-10Rs可能存在于膠質(zhì)細(xì)胞中。IL-10還可以通過抑制炎性因子受體表達(dá)及活化，下調(diào)促炎性細(xì)胞因子如IL-1、TNF-α等的基因表達(dá)，從而發(fā)揮抗AD的發(fā)生發(fā)展的作用。

3.2.4 IL-34是一種二聚體的糖蛋白，主要表達(dá)于神經(jīng)元，可能是調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞功能的一種神經(jīng)細(xì)胞因子。IL-34的主要功能是通過集落刺激因子-1受體(CSF-1R)刺激單核巨噬細(xì)胞增殖及分化。有研究顯示在神經(jīng)元-小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)中，IL-34可以誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞增殖及抗氧化因子HO-1的產(chǎn)生增加，并可提高胰島素水解酶(insulin-degrading enzyme,IDE)的表達(dá)，增強(qiáng)Aβ的降解；還可以減少Aβ寡聚體及ROS的含量而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用【25】。IDE的活性對(duì)于Aβ沉積的多少是至關(guān)重要的。研究發(fā)現(xiàn)，在AD中海馬IDE蛋白表達(dá)量及活性均降低【26】。在IDE/APP雙轉(zhuǎn)基因小鼠中，增強(qiáng)IDE的活性可以減少Aβ沉積而防止AD的發(fā)生發(fā)展【27】。另外，Mizuno等【25】研究發(fā)現(xiàn)單側(cè)腦室注射IL-34能有效降低APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的損害。其原因可能是IL-34直接作用于小膠質(zhì)細(xì)胞，促使IDE釋放增加以迅速清除Aβ寡聚體，并通過上調(diào)HO-1的表達(dá)而發(fā)揮抗氧化作用。

4 小膠質(zhì)細(xì)胞與ROS、NADPH氧化酶

ROS是細(xì)胞有氧代謝過程中產(chǎn)生的化學(xué)性質(zhì)活潑的氧自由基和能轉(zhuǎn)化為自由基的物質(zhì)，主要包括羥自由基(OH)、超氧負(fù)離子(O22-)和過氧化氫(H2O2)等。低中等濃度的ROS在機(jī)體內(nèi)起著重要的生理作用,參與機(jī)體的免疫過程，抵御細(xì)菌等外源性微生物對(duì)機(jī)體的損害【28】；還可作為第二信使,調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)途徑、控制基因表達(dá)，進(jìn)而參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化等諸多功能。在炎癥、外傷等情況下ROS產(chǎn)生增加，通過脂類、糖類、蛋白質(zhì)及DNA的氧化產(chǎn)物過度堆積和抗氧化系統(tǒng)缺陷時(shí)引發(fā)細(xì)胞損傷甚至凋亡。ROS可以通過多種途徑產(chǎn)生，而經(jīng)NADPH氧化酶催化是其產(chǎn)生的主要途徑【29】。正常情況下，NADPH氧化酶復(fù)合物是靜止的，Aβ沉積可使NADPH酶活化。有研究發(fā)現(xiàn)在AD中NADPH氧化酶的活性上調(diào)【30】，提示小膠質(zhì)細(xì)胞NADPH氧化酶的激活在AD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了潛在作用。本研究組在體外原代培養(yǎng)的小膠質(zhì)細(xì)胞經(jīng)LPS誘導(dǎo)后，發(fā)現(xiàn)ROS含量增加，NADPH酶活性增強(qiáng)?；罨腘ADPH氧化酶在小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性中通過兩種機(jī)制起作用：①使胞外的ROS產(chǎn)生增加，直接對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用；②引起胞內(nèi)ROS產(chǎn)生增加，促進(jìn)炎性因子及神經(jīng)毒物質(zhì)的表達(dá)，間接地對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用【30】?？紤]到NADPH氧化酶的活化在神經(jīng)毒性中的雙重作用，以及小膠質(zhì)細(xì)胞活化和產(chǎn)生毒性ROS中的作用，可以說小膠質(zhì)細(xì)胞的NADPH氧化酶是多種神經(jīng)退行性疾病中神經(jīng)元丟失的重要機(jī)制。

5 展望

小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)AD具有“雙面性”的作用，其既是中樞先天性固有的免疫細(xì)胞，在抵御感染、炎癥，創(chuàng)傷的恢復(fù)以及代謝產(chǎn)物的清除中產(chǎn)生重要作用；但在AD中，小膠質(zhì)細(xì)胞不僅可以引起神經(jīng)元的損傷，而且可以處于持續(xù)活化的狀態(tài)，不斷地產(chǎn)生各種致炎性因子及神經(jīng)毒性物質(zhì)，造成持續(xù)性不可控制性的神經(jīng)損傷，這些神經(jīng)毒物質(zhì)及受損神經(jīng)元反過來又可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致神經(jīng)毒性循環(huán)。因此，小膠質(zhì)細(xì)胞及其相關(guān)的炎癥反應(yīng)在AD的形成過程中起著至關(guān)重要的作用。

如何選擇合適的手段調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的功能,抑制其有害作用,發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用，已成為目前研究的熱點(diǎn)。進(jìn)一步深入研究小膠質(zhì)細(xì)胞在AD中的作用，有助于揭示AD發(fā)病機(jī)制并為臨床治療AD提供理論依據(jù)。

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教育部創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目(NO:IRT1197);國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(NO:81160400)。

石京山，男，博士，教授，研究方向：神經(jīng)藥理學(xué)，E-mail:shijs@zmc.edu.cn。

R745

A

1000-2715(2012)05-0447-05

【收稿2012-08-07；修回2012-09-10】

(編輯：王福軍)