楊雪，曹建國

苯海索在小兒腦性癱瘓肌張力障礙治療中的應(yīng)用①

楊雪，曹建國

肌張力障礙是腦癱患兒常見的臨床表現(xiàn)，它可致運動功能障礙、言語功能障礙、吞咽困難及流涎。苯海索(安坦)是一種中樞性抗膽堿藥，它用于治療成人肌張力障礙的歷史悠久，但治療小兒腦癱肌張力障礙的臨床經(jīng)驗相對較少。本文就苯海索治療小兒腦癱肌張力障礙的療效、用法用量、不良反應(yīng)及作用機制進行綜述。

肌張力障礙；腦性癱瘓；苯海索；綜述

[本文著錄格式]楊雪，曹建國.苯海索在小兒腦性癱瘓肌張力障礙治療中的應(yīng)用[J].中國康復(fù)理論與實踐,2012,18(10): 919-921.

肌張力障礙(dystonia)是腦癱患兒常見的臨床表現(xiàn)。據(jù)統(tǒng)計，15%～25%的腦癱患兒并發(fā)有肌張力障礙的表現(xiàn)，以肌張力障礙型和混合型為主[1]。肌張力障礙引起四肢肌肉不隨意收縮產(chǎn)生不自主運動從而導(dǎo)致運動功能障礙，還常引起言語障礙、吞咽困難及流涎[2]。腦癱患兒的肌張力障礙多為全身性或節(jié)段性。全身性肌張力障礙的存在嚴(yán)重影響腦癱患兒的運動功能水平及生活質(zhì)量，影響患兒康復(fù)治療的效果，其治療也一直是臨床康復(fù)醫(yī)師的難題。苯海索(trihexyphenidyl，又名“安坦”)是一種中樞性抗膽堿藥，其對原發(fā)性或繼發(fā)性肌張力障礙的治療效果已經(jīng)得到肯定。之前的很多研究已在病因?qū)W和臨床上證實其有效性[3-6]，但不良反應(yīng)明顯限制它的使用，腦癱兒童用藥經(jīng)驗更加缺乏。近年來對苯海索治療小兒腦癱肌張力障礙的研究逐漸增多，本文就苯海索治療小兒腦癱肌張力障礙的有效性、用法及安全性進行總結(jié)。

1 肌張力障礙的定義及臨床表現(xiàn)

肌張力障礙是一種不自主、持續(xù)性肌肉收縮引起的扭曲、重復(fù)運動或姿勢異常綜合征[7]。主動肌與拮抗肌收縮不協(xié)調(diào)或過度收縮引起的不自主運動和異常姿勢是肌張力障礙的特征性表現(xiàn)。肌張力障礙累及肌肉的范圍和強度變化很大，臨床表現(xiàn)各異，但同一患者的受累肌群相對恒定，肌張力障礙具有模式化的特點，不同于舞蹈癥的肢體遠端顯著、不規(guī)則、無節(jié)律的動作特點。肌張力障礙的不自主運動易累及頭頸部肌肉、軀干肌、肢體的旋前肌、指腕屈肌、趾伸肌和趾屈肌等。不自主運動在隨意運動時加重，休息和睡眠時減輕或消失，精神緊張、不良情緒和勞累常使病情加重。腦癱患兒肌張力不全除導(dǎo)致運動功能障礙外，還可引起構(gòu)音障礙、吞咽困難、流涎等，嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量。

2 苯海索治療小兒腦癱肌張力障礙的有效性及安全性

腦癱患兒的肌張力障礙主要為全身性或節(jié)段性，局灶性少見。腦癱患兒的局灶性肌張力障礙，肉毒毒素注射是目前最有效且常用的方法[8]。全身性肌張力障礙的治療方法主要包括口服藥物治療、巴氯芬鞘內(nèi)注射、抗癲癇藥治療，臨床常用的是前兩種。巴氯芬鞘內(nèi)注射成本較高，在我國難以推廣?？拱d癇藥包括苯二氮類如氯硝西泮、卡馬西平、苯妥英鈉等，主要對發(fā)作性運動性肌張力障礙有效，但缺乏有循證依據(jù)及推薦治療的證據(jù)[9]。另外，很多腦癱患兒并發(fā)有智力低下，抗癲癇藥物對認知功能的影響也值得重視。口服藥物治療仍是目前臨床最常用的方法?？诜幬镏饕鼓憠A能類藥物和多巴胺能藥物，前者如苯海索、普羅吩胺、苯扎托品等，以苯海索最常用；后者如復(fù)方左旋多巴、麥角溴胺等，以左旋多巴最常用。但多數(shù)藥物作用輕微或短暫，加大劑量時運動癥狀可有改善，但出現(xiàn)患者不能耐受的全身副作用，如嗜睡、反應(yīng)遲鈍、情緒異常等。目前尚無苯海索及左旋多巴治療肌張力障礙的對比研究，故無法明確這兩者療效的差別。但臨床關(guān)于苯海索應(yīng)用的研究較多，且在治療小兒腦癱肌張力障礙方面的研究也越來越多，多數(shù)學(xué)者推薦苯海索作為治療小兒腦癱肌張力障礙的首選口服藥物。腦深部電刺激術(shù)、基因治療是治療肌張力障礙的新方法，目前都還處于研究階段[10-11]。

2.1 苯海索治療小兒腦癱肌張力障礙的有效性 早在20余年前，苯海索已經(jīng)開始用于治療肌張力障礙，并被證實是有效的[3]。循證醫(yī)學(xué)研究也證實，大劑量的苯海索對年輕的節(jié)段性和全身性肌張力障礙患者治療有效(Ⅰ～Ⅱ級證據(jù))[12]。但苯海索用于腦癱患兒肌張力障礙的研究卻始于近十年。2001年進行第一個關(guān)于苯海索治療小兒腦癱肌張力障礙的試驗，并得出肯定的結(jié)論，22例患兒接受苯海索治療后，18例患兒的上肢功能和/或口腔功能顯著改善[13]。其他的研究也得出類似結(jié)論[14-15]。一項對101例并發(fā)肌張力障礙的腦癱患兒進行的臨床隨訪研究中，患兒的平均年齡為7歲10個月(范圍0～18歲)，苯海索每2周緩慢加量，至有效劑量或出現(xiàn)不良反應(yīng)。所有患兒3～4個月隨訪臨床癥狀1次，家長每2周向醫(yī)生匯報治療情況。結(jié)果表明，91%的患兒(93例)對苯海索耐受良好，平均治療時間達3年7個月；97例患兒治療有效，肌張力障礙程度減輕，不自主運動減少，其中上肢59.4%，下肢37.6%，流涎減少的為60.4%，另有24.7%的患兒言語功能改善[16]。在運動功能方面，上肢功能改善最明顯，其次為手功能、口腔功能、下肢功能及頭部軀干功能，無痙攣且高級認知功能保留的患兒療效較好[17]。然而，苯海索短期應(yīng)用療效并不明顯，它發(fā)揮作用的時間窗較長，起效時間需12～16周，療程一般需要2～3年甚至更長。一項起始治療后隨訪期為12周的研究得出陰性結(jié)論，其樣本量較小(n=12)，隨訪時間較短，可能會對結(jié)果造成影響[18]。

總的來說，苯海索是治療小兒腦癱肌張力障礙的有效藥物，并可明顯改善由肌張力障礙所致的軀體功能障礙、流涎、吞咽困難及言語障礙。苯海索可推薦作為小兒腦癱肌張力障礙的首選口服藥物[19-20]。

2.2 苯海索治療小兒腦癱肌張力障礙的用量及療程 苯海索在使用過程中需從小劑量開始，緩慢加量至有效劑量或出現(xiàn)不良反應(yīng)。一般起始劑量為1～3mg/d，緩慢加量，每2周加量10%～20%至目標(biāo)劑量，每天劑量分2～3次服用，盡量在日間服藥，一日3次服藥時間可為早8點、中午及下午4點，一日2次服藥時間可為早8點和中午。起始目標(biāo)劑量為25～45mg/d不等，加至目標(biāo)劑量后觀察數(shù)周，以便觀察到最大療效。每日最大劑量根據(jù)患兒耐受性及對藥物的反應(yīng)而不同，可至80～100mg[21]。需要提出的是，國內(nèi)臨床中使用的劑量一般不會超過2～4mg/ d，遠遠低于國外25～45mg/d的目標(biāo)劑量。推測原因可能是2～4mg/d的劑量可以出現(xiàn)臨床療效，如果并發(fā)肌張力障礙腦癱患兒在服用苯海索后粗大運動功能分級或手功能分級等系統(tǒng)評估結(jié)果的改善有統(tǒng)計學(xué)意義，可能需要25～45mg/d的大劑量。具體原因尚需我國學(xué)者進一步臨床試驗。苯海索的起效時間慢，療程較長，一般需要2～3年甚至更多。在一個臨床試驗中[16]，患兒的平均療程為3年8個月，64%患兒的用藥時間超過3年，治療時間與開始接受治療的年齡無關(guān)。

2.3 苯海索的不良反應(yīng) 苯海索的不良反應(yīng)發(fā)生率較高但易耐受。其不良反應(yīng)主要有中樞性不良反應(yīng)和外周的抗膽堿能作用。中樞性不良反應(yīng)常見的有易激惹、夜間睡眠不安、記憶困難、意識錯亂、幻覺、嗜睡等；外周的抗膽堿能作用常見的有口干、視物模糊、腹部絞痛、便秘、厭食所致的體重減輕、尿潴留等。還有極少量伴舞蹈徐動癥的患者出現(xiàn)不隨意動作增加，無其他需要治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)。外周性不良反應(yīng)最常見的為便秘，44%的患兒在低于0.4mg/kg?d的劑量出現(xiàn)不良反應(yīng)，且治療時間越長不良反應(yīng)越明顯[16]；中樞性不良反應(yīng)最常見的是易激惹，38.7%的患兒出現(xiàn)易激惹癥狀，甚至有患兒需要用鎮(zhèn)靜劑來控制激惹癥狀[17]?；純翰涣挤磻?yīng)的出現(xiàn)與苯海索的劑量和療程也有關(guān)系，劑量越大療程越長，不良反應(yīng)越明顯。

盡管苯海索不良反應(yīng)發(fā)生率高，但其耐受性良好，大部分患兒的用藥時間超過3年。之前發(fā)現(xiàn)兒童對于較大劑量的耐受性高于成人，治療效果相對較好[15]。7歲以上患兒出現(xiàn)副作用的比例較7歲以下高，但結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義，可能說明患兒年齡越小對苯海索耐受性越好[13]。如果大劑量苯海索療效顯著但外周性不良反應(yīng)明顯，可使用抗膽堿能活性藥物吡啶斯的明來對抗其不良反應(yīng)；如果僅有視物模糊，可口服毛果蕓香堿改善癥狀[21]。

3 苯海索治療腦癱患兒肌張力障礙的原理

腦癱患兒肌張力障礙的確切發(fā)病機制尚不明確。目前普遍認為，基底節(jié)神經(jīng)功能障礙是導(dǎo)致肌張力障礙的主要原因，而基底節(jié)-丘腦-皮層環(huán)路的功能失衡是最主要的環(huán)節(jié)?；咨窠?jīng)節(jié)的功能是通過兩條通路來實現(xiàn)的，一條是依賴于D1樣受體的直接通路，另一條是依賴于D2樣受體的間接通路。這兩個通路組成一個正負反饋回路，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的濃度來產(chǎn)生不同的神經(jīng)功能。間接通路的過度活躍常導(dǎo)致肌張力障礙，并且這種過度活躍很可能是由于多巴胺能與膽堿能系統(tǒng)的失衡引起的[22]。因此，增強腦內(nèi)多巴胺能作用、降低膽堿能作用可以治療肌張力障礙。乙酰膽堿是重要的神經(jīng)遞質(zhì)，它與M3膽堿受體結(jié)合抑制直接通路，但與M1膽堿受體結(jié)合興奮間接通路。乙酰膽堿活性過高可致間接通路過度興奮，紋狀體功能亢進，使蒼白球抑制功能減低，進而導(dǎo)致丘腦皮層投射過度興奮，使得皮層興奮性增高，致使運動籌劃紊亂和輸出增加且不協(xié)調(diào)，由此影響脊髓和腦干中間神經(jīng)元的興奮性，使其抑制功能減弱和紊亂，最終引起肌肉的不自主過度收縮或運動的不協(xié)調(diào)[23]。苯海索是一種中樞抗膽堿藥，它可以阻斷膽堿受體而減弱紋狀體-丘腦通路中乙酰膽堿的作用，維持基底神經(jīng)節(jié)兩條通路間的平衡，從而減輕肌張力障礙的程度。

4 小結(jié)

肌張力障礙是腦癱患兒常見的臨床表現(xiàn)，它引起四肢肌肉不隨意收縮，產(chǎn)生不自主運動，從而導(dǎo)致運動功能障礙、構(gòu)音障礙、吞咽困難及流涎，嚴(yán)重影響腦癱患兒的康復(fù)效果及生活質(zhì)量。

眾多研究表明，苯海索是治療小兒腦癱肌張力障礙的安全有效藥物，可顯著改善患兒上肢功能、手功能、口腔功能、下肢功能及頭部軀干功能，對言語障礙及流涎也有較好療效。其不良反應(yīng)明顯但可耐受，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，且價格低廉，性價比較高，值得推廣。

不足的是，目前所有的用藥經(jīng)驗均來自國外的研究，尚無我國學(xué)者研究苯海索治療腦癱患兒肌張力障礙的報道，且缺乏用藥治療的規(guī)范與指南，年輕的康復(fù)醫(yī)師無法借鑒前輩的經(jīng)驗。因此，我們應(yīng)該規(guī)范化小兒腦癱肌張力障礙的口服藥物治療。另外，目前肌張力障礙的治療僅限于緩解癥狀，我們還應(yīng)尋求肌張力障礙基因治療的生物醫(yī)學(xué)方法，以便更好地解決這個難題。

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App lication of Trihexyphenidyl in Dystonia in Children w ith Cerebral Palsy(review)

YANG Xue,CAO Jian-guo.DepartmentofRehabilitation Medicine,Shenzhen Children's Hospital,Shenzhen 518026,Guangdong,China

Dystonia is common in childrenw ith cerebral palsy.It can causemotor dysfunction,and is frequently associated w ith altered speech articulation,abnormal swallow ing,and excessive drooling.A lthough trihexyphenidyl(Artane)is an anticholinergic agentw ith a long history of use in themanagementof dystonia in adults,information is lim ited regarding the use of trihexyphenidyl in children.This study reviewed the clinical experience of the use of trihexyphenidyl in children w ith cerebral palsy for dystonia,w ith special emphasis on benefits and tolerability.

dystonia;cerebralpalsy;trihexyphenidyl;review

R742.3

A

1006-9771(2012)10-0919-03

2012-04-17

2012-05-30)

深圳市兒童醫(yī)院康復(fù)科，廣東深圳市518026。作者簡介：楊雪(1984-)，女，湖北谷城縣人，碩士，醫(yī)師，主要研究方向：康復(fù)醫(yī)學(xué)。通訊作者：曹建國。

10.3969/j.issn.1006-9771.2012.10.007