歐陽欽

四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科(610041)

隨著我國炎癥性腸病(IBD)［包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)］患者的迅速增加，紛繁復(fù)雜的臨床問題日漸增多，顯示出疾病的進(jìn)行性、破壞性過程和由此帶來的致殘、失用等嚴(yán)重后果。如何及時(shí)處理、確保治療效果和患者的生活質(zhì)量，是我們面臨的艱巨任務(wù)。盡管近年來新藥研制有所進(jìn)展，治療方案不斷更新，但如何提高治療水平、避免不良事件的發(fā)生又不增加治療費(fèi)用仍為一大難題。伴隨著近年來歐美國家每4年一次修訂的IBD處理共識(shí)與指南［1，2］，我國炎癥性腸病學(xué)組新近出臺(tái)了“炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(2012年·廣州)”［3］，在此深入學(xué)習(xí)中、西方共識(shí)意見的時(shí)刻，筆者結(jié)合個(gè)人跟蹤相關(guān)文獻(xiàn)的體會(huì)和多年來治療的經(jīng)驗(yàn)，重溫一些IBD治療中應(yīng)遵循的基本原則，以利規(guī)范臨床決策思維和處理程序。

1.治療前核實(shí)診斷:IBD診斷的不確定性，使核實(shí)診斷成為臨床處理的第一要?jiǎng)?wù)。由于這一診斷影響深遠(yuǎn)，意味著長期的治療、患者生活方式改變，甚至人生目標(biāo)的重新定位，再三強(qiáng)調(diào)核實(shí)診斷都不為過［4］。在排除診斷方面，在新的時(shí)期，除了各種感染性疾病外，人類免疫缺陷病毒(HIV)與移植物抗宿主反應(yīng)(GvHR)相關(guān)的機(jī)會(huì)感染、自身免疫性腸病、藥物性腸病、缺血性腸病、嗜酸性細(xì)胞性腸炎、腸道細(xì)菌增生過長(BOG)和腸道淋巴瘤等加入了新的鑒別診斷譜，應(yīng)逐一審視，予以排除。在診斷條件方面，國外學(xué)者特別依重病理檢查確診IBD，而國內(nèi)IBD病理確診率低，使我們面對(duì)著眾多的臨床擬診病例，在處理上必須慎之又慎、掌握分寸、避免誤診誤治。因?yàn)槿鐚⒏腥拘阅c病誤診為本病，貿(mào)然使用激素、免疫抑制劑、生物制劑，將導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。在此，應(yīng)強(qiáng)調(diào)認(rèn)真搜索臨床、內(nèi)鏡、影像學(xué)和病理學(xué)資料，進(jìn)行深入細(xì)致的分析，并密切隨訪觀察，以力求確診。確診的IBD，在病程中可能因夾雜各種感染、藥物或應(yīng)激等多種誘因，如艱難梭菌(Cd)和巨細(xì)胞病毒(CMV)感染、非甾體消炎藥(NSAIDs)應(yīng)用等，使病情加重，處理中亦應(yīng)找準(zhǔn)癥結(jié)，才能藥到病除。

2.全面評(píng)估病情:包括臨床類型、活動(dòng)性、嚴(yán)重度、病變范圍/部位以及腸外表現(xiàn)和并發(fā)癥，是選擇治療方案、處方用藥、判斷預(yù)后的前提和基礎(chǔ)［5］。若為初發(fā)型，一般療效較好，慢性活動(dòng)型則病情頑固，不易緩解;活動(dòng)期需控制炎癥、誘導(dǎo)緩解，監(jiān)測(cè)黏膜愈合(mucosal healing)，緩解期則應(yīng)維持治療、預(yù)防復(fù)發(fā)以及防止并發(fā)癥;對(duì)不同嚴(yán)重度患者采取“對(duì)號(hào)入座、量體裁衣”的治療，重癥病例限期未緩解者應(yīng)行外科手術(shù);病變的部位/范圍決定不同的給藥途徑和方法，如全結(jié)腸UC以系統(tǒng)治療為主，遠(yuǎn)段結(jié)腸UC則以局部治療為主;小腸型CD應(yīng)以布地奈德、免疫抑制劑為主，結(jié)腸型CD可用5-氨基水楊酸(5-ASA);并發(fā)癥是疾病嚴(yán)重度的指征，UC合并腸狹窄應(yīng)警惕癌變、CD合并腸狹窄應(yīng)注意區(qū)分炎癥性抑或是纖維性，后者多需外科手術(shù)治療。此外，用藥史、手術(shù)史亦應(yīng)作為治療的參考;在治療過程中還應(yīng)反復(fù)、定期評(píng)估，甚至終身監(jiān)測(cè)(life-long monitoring)病情變化，發(fā)現(xiàn)預(yù)后指標(biāo)(predictors)，考核療效［6］。各種疾病活動(dòng)指數(shù)(DAI)和內(nèi)鏡評(píng)估指標(biāo)可用于臨床和科研的目的，以客觀、量化地反映疾病的活動(dòng)性、嚴(yán)重度、病變范圍和治療反應(yīng)等。

3.早期有效治療:借鑒類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療經(jīng)驗(yàn)和關(guān)節(jié)損傷評(píng)分，早期積極治療可及時(shí)誘導(dǎo)緩解、最大限度避免結(jié)構(gòu)破壞、保持器官功能。一旦發(fā)生組織損傷，即便有效治療亦難以恢復(fù)。早期有效治療尚可促進(jìn)黏膜愈合、減少激素使用、降低復(fù)發(fā)率和手術(shù)率等，是成功治療的關(guān)鍵。Ordás等［7］的Meta分析顯示，早期使用英夫利西(IFX)或聯(lián)合免疫抑制劑可有效控制CD的發(fā)作，促進(jìn)黏膜愈合，減少激素使用、降低住院率和手術(shù)率。新近提出深度緩解(deep remission)的概念，實(shí)際上包括臨床緩解和黏膜愈合(肉眼和鏡下)，更強(qiáng)調(diào)治療時(shí)機(jī)，應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間運(yùn)用適當(dāng)?shù)姆桨负退幬铮赃_(dá)到限期緩解的目標(biāo)［8］。

4.長期維持用藥:IBD具有反復(fù)發(fā)作、頑固不愈的特征。一項(xiàng)丹麥的大宗病例長期隨訪資料顯示［9］，77%的患者在25年內(nèi)均呈慢性復(fù)發(fā)病程，其間任一時(shí)段均有近50%為慢性活動(dòng);CD則更勝一籌，幾無治愈可言。由于慢性活動(dòng)，并發(fā)癥增加而致殘。因此特別強(qiáng)調(diào)誘導(dǎo)緩解后長期維持、甚致終身用藥。即通過序貫治療(sequential treatment)方法，達(dá)到長期緩解。關(guān)于是否停藥、何時(shí)考慮停藥，最近法國學(xué)者Beaugerie［10］通過Meta分析強(qiáng)調(diào)至少應(yīng)維持用藥3～4年以上才可考慮停藥，但仍應(yīng)密切觀察有否復(fù)發(fā)，酌情長期用藥。近年提出新的治療目標(biāo)，對(duì)維持緩解的要求更高，更需長期監(jiān)測(cè)和維持治療。患者的依從性是公認(rèn)影響療效最重要的因素，有報(bào)告表明，用藥量低于醫(yī)囑80%，則復(fù)發(fā)率增加5倍［11］。對(duì)此，加強(qiáng)醫(yī)患溝通和患者教育極為關(guān)鍵。維持治療的藥物與疾病特征和誘導(dǎo)緩解的用藥有關(guān)，頑固病例多需考慮免疫抑制劑或生物制劑維持［12］。

5.選擇適當(dāng)?shù)闹委熌繕?biāo)和方案:新的治療目標(biāo)強(qiáng)調(diào)無激素的緩解，黏膜愈合，降低復(fù)發(fā)率、住院率和手術(shù)率，以確?；颊叩纳钯|(zhì)量［13］。這一高標(biāo)準(zhǔn)有可能縮短IBD的自然病程，甚至達(dá)到臨床治愈，但并非每一病例均能達(dá)到，取決于病程、活動(dòng)性、嚴(yán)重度、治療方法等多種因素。頑固病例和有并發(fā)癥者，應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況確定治療目標(biāo)，盡量控制發(fā)作，減少腸道結(jié)構(gòu)和功能的損傷，以盡量維持其生活質(zhì)量。

治療方案應(yīng)根據(jù)疾病的病程、活動(dòng)性、嚴(yán)重度、病變范圍、并發(fā)癥等選擇。同時(shí)應(yīng)參考過去用藥史，權(quán)衡藥物的療效和不良反應(yīng)、參考患者/家屬的愿望和經(jīng)濟(jì)承受能力等。新的相關(guān)臨床試驗(yàn)層出不窮，莫衷一是，選擇時(shí)應(yīng)按照循證醫(yī)學(xué)的原則，選擇證據(jù)水平高、推薦力度強(qiáng)的方案和療法［14］。傳統(tǒng)的升階(step-up)方案仍適用于多數(shù)輕中度病例。但缺乏時(shí)間限定和效率，可能延誤治療良機(jī)。生物治療劑的使用，使人們對(duì)強(qiáng)力治療的指征、時(shí)機(jī)(timing)、藥物的聯(lián)合、劑量和療程等均積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，由此倡導(dǎo)降階(top-down)治療方案，即早期使用IFX和(或)免疫抑制劑+皮質(zhì)類固醇(GCS)迅速誘導(dǎo)緩解，再繼以維持用藥。對(duì)于CD的高?；颊撸缒挲g＜40歲、炎癥負(fù)荷(burden)重、病變范圍廣泛(如超過100 cm)、內(nèi)鏡下嚴(yán)重病變(如深潰瘍)、合并肛周病變等，降階治療的效果特佳［7，15］。D’Haens等［16］報(bào)道，中重度CD降階治療在誘導(dǎo)緩解、撤停激素和黏膜愈合等方面均優(yōu)于升階方案。近年來有報(bào)道用于UC病例亦取得類似的效果［17］。這一方案的適用范圍在各國不盡一致。發(fā)達(dá)國家應(yīng)用較為普遍，但在發(fā)展中國家應(yīng)考慮感染性疾病廣泛存在的背景、藥物資源和性價(jià)比，同時(shí)還應(yīng)避免過度治療［18］。隨著高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)資料的問世，專家們逐漸強(qiáng)調(diào)加速的升階治療方案(accelerated step-up strategy)或時(shí)間結(jié)構(gòu)(time structured)或序貫限時(shí)(sequential time bound)方案［14，19］，其要旨是關(guān)注治療反應(yīng)的時(shí)效，及時(shí)調(diào)整藥物和治療方法，迅速達(dá)到預(yù)期的目標(biāo)。如在輕中度UC使用5-ASA后10～14 d，便血未消失即改用激素治療，激素使用2～4周后未緩解則為激素抵抗，應(yīng)使用免疫抑制劑或生物制劑。由于“目標(biāo)”、“責(zé)任”明確，時(shí)效性強(qiáng)，具有很高的實(shí)用價(jià)值，在目前歐美的治療流程中均體現(xiàn)了這一理念［20，21］。

6.綜合性與個(gè)體化治療:IBD的慢性活動(dòng)和頑固不愈常伴隨多種復(fù)雜的臨床問題，遠(yuǎn)非抗炎藥物所能解決，需綜合考慮、多科配合(如營養(yǎng)科、中醫(yī)科、外科等)加以解決。中藥口服與灌腸制劑豐富，不乏活血、抗炎、調(diào)節(jié)免疫之品，但需在科學(xué)總結(jié)的基礎(chǔ)上加入現(xiàn)行治療方案之中。疾病的慢性、波動(dòng)性進(jìn)展導(dǎo)致體能下降與失用后果，影響其生活、學(xué)習(xí)和工作，影響精神心理和經(jīng)濟(jì)收入等。許多實(shí)際問題不是客觀指標(biāo)能反應(yīng)的，應(yīng)充分理解患者的感受和訴求，配合適當(dāng)?shù)闹委?，包括心理治療和營養(yǎng)支持、護(hù)理實(shí)施、患者教育等。對(duì)此。近期英國IBD處理指南［22］為我們提供了很好的范例，體現(xiàn)綜合治療、治病又治人和高質(zhì)量為患者服務(wù)的理念和具體實(shí)施方法，值得學(xué)習(xí)和借鑒。

不同IBD個(gè)體臨床表型、病程、預(yù)后和治療反應(yīng)各不相同，其復(fù)雜多變的病情、難以預(yù)期的結(jié)局增加了處治難度，需深入觀察，細(xì)致分析，精心調(diào)整，進(jìn)行個(gè)體化治療。此外，不同的藥物代謝類型，亦影響其療效。如5-ASA的釋放系統(tǒng)不同，作用部位不同;GCS療效與患者細(xì)胞內(nèi)GCS-α和GCS-β受體的不同比例、多藥耐藥基因(MDR)基因表達(dá)等相關(guān);對(duì)硫唑嘌呤(AZA)的反應(yīng)可因硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)的活性、藥代產(chǎn)物6-硫鳥嘌呤核苷酸(6-TGN)等的濃度不同而不同，從而影響藥效和不良反應(yīng)的發(fā)生;IFX的血藥濃度和抗體的產(chǎn)生，無疑亦與療效、耐受等相關(guān)。開展相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)，將有助于預(yù)測(cè)療效和不良事件的發(fā)生。對(duì)此，個(gè)體化治療［23，24］就是最適當(dāng)?shù)闹委?，因而也是最佳的治療，要旨是?xì)致的觀察和精心的調(diào)整。

總之，在IBD處治中，以這些基本的處治原則為綱，可理清思路、正確決策，部署合理的治療計(jì)劃［21，24］。在核實(shí)診斷、全面評(píng)估的前提下，早期積極治療以控制發(fā)作，力爭黏膜愈合，繼以長期持續(xù)治療以維持緩解、防止復(fù)發(fā)。根據(jù)患者的個(gè)體特征，選擇適當(dāng)?shù)闹委熉窂?、方案和藥物，并在治療過程中不斷地精心調(diào)整，以確保優(yōu)質(zhì)療效和避免不良事件的發(fā)生，才能保證良好的疾病轉(zhuǎn)歸，提高患者的生活質(zhì)量［25］。

1 Lichtenstein GR，Hanauer SB，Sandborn WJ;Practice Parameters Committee of American College of Gastroenterology. Management of Crohn’ disease in adults［J］.Am J Gastroenterol，2009，104(2):465-483.

2 Dignass A，Van Assche G，Lindsay JO，et al;European Crohn’s and Colitis Organisation(ECCO).The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease:Current management［J］.J Crohns Colitis，2010，4(1):28-62.

3 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組.炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(2012年·廣州)［J］.胃腸病學(xué)，2012，17(12):763-781.

4 Ouyang Q，Xue LY.Inflammatory bowel disease in the 21stcentury in China:turning challenges into opportunities［J］.J Dig Dis，2012，13(4):195-199.

5 Kornbluth A，Sachar DB;Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology.Ulcerative colitis practice guidelines in adults:American College Of Gastroenterology，Practice Parameters Committee［J］.Am J Gastroenterol，2010，105(3):501-523.

6 Cosnes J，Bourrier A，Nion-Larmurier I，et al.Factors affecting outcomes in Crohn’s disease over 15 years［J］.Gut，2012，61(8):1140-1145.

7 Ordás I，F(xiàn)eagan BG，Sandborn WJ.Early use of immu-nosuppressives or TNF antagonists for the treatment of Crohn’s disease:time for a change［J］.Gut，2011，60(12):1754-1763.

8 Rutgeerts P，Vermeire S，Van Assche G.Mucosal healing in inflammatory boweldisease:impossible idealor therapeutic target［J］?Gut，2007，56(4):453-455.

9 Langholz E，Munkholm P，Davidsen M，et al.Course of ulcerative colitis:analysis of changes in disease activity over years［J］.Gastroenterology，1994，107(1):3-11.

10 Beaugerie L.Stopping IBD drugs:Which and When?18thUnited European Gastroenterology Week Syllabus of the Postgraduate Teaching Program.2010，207-211.

11 Kane S，Huo D，Aikens J，et al.Medication nonadherence and the outcomes of patients with quiescent ulcerative colitis［J］.Am J Med，2003，114(1):39-43.

12 Ardizzone S，Maconi G，Russo A，et al.Randomised controlled trial of azathioprine and 5-aminosalicylic acid for treatment of steroid dependent ulcerative colitis［J］.Gut，2006，55(1):47-53.

13 Sandborn WJ.Current directions in IBD therapy:what goals are feasible with biological modifiers［J］?Gastroenterology，2008，135(5):1442-1447.

14 Panaccione R，Rutgeerts P，Sandborn WJ，et al.Review article:treatment algorithms to maximize remission and minimize corticosteroid dependence in patients with inflammatory bowel disease［J］.Aliment Pharmacol Ther，2008，28(6):674-688.

15 Colombel JF，Sandborn WJ，Reinisch W，et al;SONIC Study Group. Infliximab， azathioprine， or combination therapy for Crohn’s disease［J］.N Engl J Med，2010，362(15):1383-1395.

16 D’Haens G，Baert F，van Assche G，et al;Belgian InflammatoryBowelDiseaseResearch Group;North-Holland Gut Club.Early combined immunosuppression or conventional management in patients with newly diagnosed Crohn’s disease:an open randomised trial［J］.Lancet，2008，371(9613):660-667.

17 Sandborn WJ，Rutgeerts P，F(xiàn)eagan BG，et al.Colectomy rate comparison after treatment of ulcerative colitis with placebo or infliximab［J］.Gastroenterology，2009，137(4):1250-1260.

18 Rogler G，Bernstein CN，Sood A，et al.Role of biological therapy forinflammatoryboweldisease in developing countries［J］.Gut，2012，61(5):706-712.

19 Shergill AK，Terdiman JP.Controversies in the treatment of Crohn’s disease:the case for an accelerated step-up treatment approach［J］.World J Gastroenterol，2008，14(17):2670-2677.

20 Burger D，Travis S.Conventional medical management of inflammatory bowel disease［J］.Gastroenterology，2011，140(6):1827-1837.

21 Ng SC，Kamm MA.Therapeutic strategies for the management of ulcerative colitis［J］.Inflamm Bowel Dis，15(6):935-950.

22 Mowat C，Cole A，Windsor A，et al;IBD Section of the British Society of Gastroenterology.Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults［J］.Gut，2011，60(5):571-607.

23 Irving P.The future developments in inflammatory bowel disease care.Frontline Gastroenterology BSG 75thAnniversary Supplement［J］.2012，3 Supp:i42-i46.

24 Ferrante M，Karmiris K，Newnham E，et al.Physician perspectives on unresolved issues in the use of conventional therapy in Crohn’s disease:results from an international survey and discussion programme［J］.J Crohns Colitis，2012，6(1):116-131.

25 Friedman S.General principles of medical therapy of inflammatory bowel disease［J］.Gastroenterol Clin North Am，2004，33(2):191-208.