陳 靜，張廷梅，蒙 俊，段永薇

(貴陽市肺科醫(yī)院結(jié)核一科 550003)

近年來，由于結(jié)核病控制措施的薄弱和不足，再加上HIV/AIDS的流行，使得耐藥結(jié)核病特別是耐多藥結(jié)核病(multi-drug resistant tuberculosis，MDR-TB)日益增加，給結(jié)核病的防治帶來困難，同時也成為當(dāng)今研究熱點和難題。本文收集本院MDR-TB患者318例，分析其耐藥狀況，了解患者既往用藥史，總結(jié)并分析耐藥形成的原因，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集本院2009年1月至2010年12月做結(jié)核菌藥敏試驗患者共計1 624例，其中MDR-TB 318例患者均為住院及門診患者，其中男205例，女113例，中位年齡37歲；17歲以下5例，青中年(18～39歲)組197例，中年組(40～59歲)96例，老年組(≥60歲)20例；患病時間為3～12年；全部患者取(痰、纖支鏡刷檢物或胸腔積液)行結(jié)核菌羅氏培養(yǎng)，并進(jìn)行菌種鑒定及藥物敏感試驗，結(jié)果至少同時對異煙肼(INH)、利福平(RFP)耐藥。

1.2耐藥分類 初始耐藥指從未接受抗結(jié)核藥物治療或治療不足1個月的結(jié)核病患者。獲得性耐藥指結(jié)核患者感染結(jié)核分枝桿菌對抗結(jié)核藥開始治療時敏感，但在治療過程中發(fā)展為耐藥。耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)指結(jié)核病患者感染結(jié)核分枝桿菌經(jīng)體外證實至少同時對異煙肼、利福平耐藥。早期廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)[1]是在MDR-TB的基礎(chǔ)上對任何氟喹諾酮類藥物產(chǎn)生耐藥或?qū)?種注射藥物(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中的一種產(chǎn)生耐藥的結(jié)核病。廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)：在MDR-TB的基礎(chǔ)上對任何氟喹諾酮類藥物以及3種二線抗結(jié)核注射藥物(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中的至少一種同時耐藥。

1.3藥敏測定 本院分枝桿菌實驗室按照《全國結(jié)核病診斷細(xì)菌學(xué)檢驗規(guī)程》[2]進(jìn)行，取患者(痰、纖支鏡刷檢物、胸腔積液)行結(jié)核菌培養(yǎng)(改良羅氏培養(yǎng)法)，并進(jìn)行菌種鑒定證實為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群，用比例法做藥物敏感試驗：結(jié)果至少同時對INH、RFP耐藥。本院藥物敏感試驗測定藥物為：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、氧氟沙星、卡那霉素。判斷耐藥是以耐藥百分比計算，即含藥培養(yǎng)基生長的菌落數(shù)除以對照培養(yǎng)基上的菌落數(shù)，若大于1％則為耐藥。

2 結(jié) 果

2.1耐藥種類 318例MDR-TB患者中，17歲以下5例(1.57％)，青中年組有197例(61.95％)，中年組96例(30.19％)，老年組20例(6.28％)；早期XDR-TB有80例(25.16％)；XDR-TB 有18例(5.65％)。耐多藥中耐鏈霉素占68.8％，耐乙胺丁醇占43.1％。

2.2耐多藥發(fā)生率 2009年1月至2010年12月藥敏共計1 624例，有318例MDR-TB，其中初始耐多藥75例(23.6％)；獲得性耐多藥243例(76.4％)。

2.3耐藥原因

2.3.1分類 既往不規(guī)則治療有 165例，占67.9％，以青中年患者為主?；颊叻矫嬉蛩赜?06例：包括患者依從性差，不良反應(yīng)大而自行停藥或間斷服藥，還有因經(jīng)濟(jì)困難原因自行停藥；而醫(yī)源性方面因素有59例：包括用藥方案不合理，劑量及療程不足，未實施督導(dǎo)治療所致。

2.3.2并發(fā)癥 獲得性耐藥中既往規(guī)則治療的患者有78例：以中老年患者為主，但因伴有基礎(chǔ)病如慢性阻塞性肺部疾病、慢性肺源性心臟病，或合并糖尿病，或有腎功能不全，矽肺及免疫方面疾病，還有因肝功能損害及慢性肝??；致用藥療程不夠和藥量相對不足或藥物不良反應(yīng)采取間歇用藥，同時因個別患者年齡大，治療方案個體化；致MDR-TB發(fā)生。

3 討 論

結(jié)核病是一種嚴(yán)重危害人民身體健康的傳染病，每年新出現(xiàn)結(jié)核病患者約有800萬～1 000萬，每年因結(jié)核病死亡人數(shù)200萬～300萬。結(jié)核病不僅是嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，而是重要的社會問題；在導(dǎo)致結(jié)核病流行的眾多因素中，結(jié)核病耐藥性已成為最重要的因素之一。世界衛(wèi)生組織/國際防癆和肺部疾病聯(lián)盟(WHO/ILATLD)開展的全球結(jié)核病耐藥監(jiān)測項目顯示，全球每年新出現(xiàn)MDR-TB患者約有50萬人， XDR-TB患者5萬人。我國是全球22個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，同時也是全球27個MDR-TB流行嚴(yán)重國家之一；耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)的疫情居高不下是當(dāng)前我國結(jié)核病面臨的主要問題。MDR-TB監(jiān)測是由于傳統(tǒng)的藥敏試驗需要時間周期長，不能快速檢測，從而影響耐多藥結(jié)核治療和疫情監(jiān)測[3]。貴州是我國結(jié)核病高發(fā)病率，高耐藥率，及高負(fù)擔(dān)率地區(qū)之一[4]。本文收集本院2009年1月至2010年12月做結(jié)核菌藥敏試驗患者共計1 624例，其中MDR-TB有318例(占19.6％)，早期XDR-TB有80例(占25.16％)，XDR-TB患者有18例(占5.65％)，早期XDR-TB的產(chǎn)生暴露了當(dāng)前耐藥結(jié)核病診斷的不足及濫用抗菌藥物的弊端，因氟喹諾酮類藥的經(jīng)驗性治療，除了誘導(dǎo)對氟喹諾酮類藥耐藥外，還可導(dǎo)致結(jié)核病診斷的延遲[5]。XDR-TB的發(fā)生與既往抗結(jié)核藥物的累計應(yīng)用時間和二線抗結(jié)核藥物使用種類的多少有關(guān)[6]。使用二線結(jié)核藥，患者經(jīng)濟(jì)成本增加和不良反應(yīng)加重，患者難以堅持，從而造成傳染源的長期存在[7]，同時因氟喹諾酮類藥和氨基糖苷類藥作為廣譜抗菌藥物是治療社區(qū)獲得性肺炎的首選藥物，濫用氟喹諾酮類藥和氨基糖苷類藥抗菌藥物引起早期XDR-TB和XDR-TB產(chǎn)生；對不能明確病原菌的感染或肺結(jié)核合并感染的患者，應(yīng)根據(jù)病原學(xué)選擇抗菌藥物，這樣可使呼吸喹諾酮類藥發(fā)揮應(yīng)有的治療作用，又能避免因細(xì)菌耐藥而喪失其在呼吸道感染治療中的地位[8]，因此規(guī)范使用氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥減少早期XDR-TB和XDR-TB形成。同時實施嚴(yán)格監(jiān)測和督導(dǎo)，重視MDR-TB和早期XDR-TB規(guī)范化治療；減少XDR-TB的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)：由XDR-TB的傳播引起原發(fā)性XDR-TB流行的形勢嚴(yán)重，而且醫(yī)院內(nèi)傳播可能是重要因素[9]。所以要重視院內(nèi)隔離，加強(qiáng)防護(hù)措施,避免交叉感染。318例MDR-TB患者中同時耐鏈霉素占68.8％；耐乙胺丁醇占43.1％；說明在MDR-TB患者中對鏈霉素耐藥率高；其次為乙胺丁醇；因此在初治及復(fù)治肺結(jié)核患者中要合理使用鏈霉素，在MDR-TB治療中應(yīng)盡量不用鏈霉素，慎用乙胺丁醇。318例MDR-TB患者中獲得性耐多藥率達(dá)76.4％，初始耐多藥率23.6％，且以中青年患者為主，原因分析可能是青年人對于肺結(jié)核病認(rèn)識不足，未引起重視；再加上患者流動性大，依從性差，經(jīng)濟(jì)困難而造成停藥中斷治療，同時與缺乏督導(dǎo)管理有關(guān)。肺結(jié)核患者依從性與肺結(jié)核復(fù)發(fā)率呈負(fù)相關(guān)，依從性好的患者復(fù)發(fā)率僅為1.1％，而依從性差的患者復(fù)發(fā)率高達(dá)50％[10]；家庭收入低的肺結(jié)核患者服藥依從性差[11]。加強(qiáng)對患者的宣教及督導(dǎo)管理，提高患者依從性，實行全民醫(yī)療保險尤為重要。 初始耐藥結(jié)核病尤其是MDR-TB呈增多趨勢，加強(qiáng)初治患者管理，密切觀察其療效，及早發(fā)現(xiàn)、明確有無原發(fā)耐藥的可能，減少耐多藥結(jié)核病發(fā)生[12]。初始耐藥及MDR-TB患者仍接受標(biāo)準(zhǔn)的短程化療將可能產(chǎn)生更廣泛、更嚴(yán)重的耐藥性-擴(kuò)增效應(yīng)[13]。因此提醒臨床醫(yī)生一定要仔細(xì)了解患者既往用藥史、痰菌情況，以及當(dāng)?shù)氐哪退幥闆r，制訂合理的化療方案，注意用藥劑量、服藥方法、療程、觀察藥物不良反應(yīng)，避免單藥治療，同時重視結(jié)核菌培養(yǎng)及藥物敏感的檢測結(jié)果，即時發(fā)現(xiàn)MDR-TB患者，選用敏感藥物制訂個體化方案，減少延誤，盡早治愈患者。對于合并有基礎(chǔ)病結(jié)核病患者，應(yīng)當(dāng)適當(dāng)延長療程，減少復(fù)發(fā)及耐藥；加強(qiáng)MDR-TB有效治療和規(guī)劃管理勢在必行。

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