四原發(fā)腫瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

董 倩，陳 虎，張 慧，楊瑞合

（1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北石家莊050011；2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院肝膽外科，河北石家莊050031）

四原發(fā)腫瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

董 倩1，陳 虎2，張 慧1，楊瑞合1

（1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北石家莊050011；2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院肝膽外科，河北石家莊050031）

腫瘤，多原發(fā)性；診斷；治療

患者，女性，46歲，漢族，2003年5月28日主因經(jīng)期延長(zhǎng)，經(jīng)血增多1年就診。婦科B超提示子宮7.7cm×7.3cm×6.0cm，內(nèi)膜顯示欠清，子宮前壁可探及一回聲不均勻團(tuán)塊4.7cm×4.1cm×4.1cm，周邊可見星點(diǎn)狀血流。診刮病理：腺瘤性子宮內(nèi)膜增殖癥，可見子宮內(nèi)膜大片壞死。宮頸刮片，巴氏Ⅱ級(jí)。入院后查體，左乳房上方可觸及一4cm×3cm大小腫物，質(zhì)硬、固定。于2003年6月12日在局麻下行左乳房腫物切除術(shù)，并在硬膜外麻醉下行次全子宮切除術(shù)。術(shù)后病理：左側(cè)乳腺黏液腺癌；子宮內(nèi)膜高分化腺癌，侵及宮壁中肌層，宮體殘端可見癌組織，雙側(cè)宮旁及卵巢未見癌侵犯。于2003年6月28日給予環(huán)磷酰胺0.8g靜脈滴注第1天，甲氨蝶呤30mg靜脈滴注第1天，亞葉酸鈣200mg靜脈滴注第1天化療方案治療1次。于2003年7月2日在全麻下行子宮廣泛切除術(shù)+闌尾切除術(shù)+左乳癌根治性切除術(shù)。術(shù)后病理：乳腺癌原切口下未見殘余癌，淋巴結(jié)腋窩0/2轉(zhuǎn)移；宮頸處未見殘余癌，雙附件及大網(wǎng)膜（-），淋巴結(jié)左髂0/1、左閉孔0/1、左腹股溝0/1、右髂0/1、右腹股溝0/1轉(zhuǎn)移。右閉孔為軟組織（-），慢性闌尾炎。2004年5月14日，患者入我院外三科，給予氟尿嘧啶0.75g靜脈滴注第1、8天，環(huán)磷酰胺0.8g靜脈滴注第1、8天，甲氨蝶呤30mg靜脈滴注第1、8天化療第1～4周期。其后定期復(fù)查，未見子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌相關(guān)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移征象。

2009年1 月9 日主因上腹部不適半年就診于我院，結(jié)腸鏡病理示：腺癌。2009年1月14日在全麻下行根治性結(jié)腸癌切除術(shù)，術(shù)后病理：中分化腺癌侵及周圍軟組織，臨床上下殘（-），淋巴結(jié)腸旁1/3、系膜中0/2、系膜根0/5轉(zhuǎn)移。經(jīng)病理證實(shí)，乳腺癌與本次結(jié)腸癌均為原發(fā)。術(shù)后共給予氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑方案10周期化療。第4、10周期后以及2010年4月12日復(fù)查CT，療效評(píng)價(jià)均為：術(shù)后未見明顯復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移征象。

2010年9 月27 日為行全面復(fù)查再次入院。CT提示右側(cè)腎盂輸尿管中上段擴(kuò)張積水。與前相比右側(cè)輸尿管壁增厚、狹窄。尿潛血（+），2次尿找癌細(xì)胞均為（-）。進(jìn)一步復(fù)查MRI，右側(cè)腎盂及輸尿管擴(kuò)張積水，右側(cè)輸尿管下段壁增厚。同位素腎圖示右腎血流灌注減低，右腎功能中度損傷。未發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)征象?；颊哂?010年10月29日就診于我院泌尿外科，在全麻下探查示髂血管與右輸尿管交界處輸尿管內(nèi)可見一腫物，質(zhì)硬，未見與周圍粘連，腫物以上輸尿管增粗。遂切除右腎、輸尿管及袖狀部分膀胱。術(shù)后病理：菜花腫物1.5cm× 1.6cm×0.8cm，切面灰白色質(zhì)脆。輸尿管移行細(xì)胞癌Ⅱ級(jí)。隨后給予吉西他濱+順鉑方案聯(lián)合化療3個(gè)周期（第2周期因順鉑不良反應(yīng)，未應(yīng)用吉西他濱）；羥喜樹堿20mg膀胱灌注1次/周，術(shù)后8周后改為每月1次，共10周期；末次化療時(shí)間為2011年2月28日。膀胱灌注期間復(fù)查胸腹部CT平掃，病情穩(wěn)定。目前定期復(fù)查。

個(gè)人史：患者無吸煙、飲酒史，未婚、未育，既往因工傷，導(dǎo)致左手食指、中指、無名指缺失。

家族史：父親死于大腸癌（發(fā)病年齡未知）；叔叔死于直腸癌（發(fā)病30歲，去世31歲）；大姐死于子宮癌（發(fā)病47歲，去世49歲）；大哥死于結(jié)腸癌（發(fā)病55歲，去世57歲）；二哥死于食管癌（發(fā)病56歲，去世57歲）；三哥患結(jié)腸癌（2008年發(fā)病，現(xiàn)在世）。母親，二姐健康。

討 論多原發(fā)癌（multiPle Primary carcinoma，MPC）也稱重復(fù)癌（multiPlicity cancer），是指同一宿主的單個(gè)或多個(gè)器官同時(shí)或先后發(fā)生2個(gè)或2個(gè)以上原發(fā)惡性腫瘤。惡性腫瘤診治水平不斷提高，患者生存期延長(zhǎng)，造成了發(fā)生多原發(fā)癌的機(jī)會(huì)隨之增加。近年來多原發(fā)癌的發(fā)生率有增多趨勢(shì)，國外報(bào)告為0.7%～11.7%［1］，國內(nèi)為0.46%～4.10%［2］，個(gè)別達(dá)到15.70%［3］。癌癥患者再發(fā)新腫瘤幾率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常人群。

Moertel等［4］提出的多個(gè)惡性腫瘤發(fā)生間隔在6個(gè)月內(nèi)者稱為同時(shí)性多原發(fā)癌，超過6個(gè)月者稱為異時(shí)性多原發(fā)癌。同時(shí)性多原發(fā)癌較少見，約占10%；異時(shí)性較為多見，約占90%。發(fā)病年齡多在45歲以上。本患者第一、二惡性腫瘤為同時(shí)性，而第三、四為異時(shí)性多發(fā)腫瘤。第三、四癌發(fā)生在其45歲以后。發(fā)生第三、四癌與首發(fā)癌的時(shí)間間隔分別為5年6月余及7年。第三、四癌與其上一癌發(fā)病的時(shí)間間隔分別為5年6月余和1年10月余。

導(dǎo)致多原發(fā)腫瘤的致病因素常包括：①遺傳因素，腫瘤患者癌基因過度表達(dá)、抑癌基因缺失，家族基因缺陷等。遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（hereditary nonPolyPosis colorectal cancer，HNPCC）患者在臨床上可并發(fā)多種腸外惡性腫瘤。如子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌、小腸癌、肝膽系統(tǒng)癌、胰腺癌、泌尿系統(tǒng)癌、乳房癌和皮膚癌，其中以子宮內(nèi)膜癌最常見。Aarnio等［5］報(bào)道HNPCC家族中女性成員發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的累計(jì)危險(xiǎn)度為43%。②化學(xué)藥物，化學(xué)品，抗癌藥物（烷化劑、絲裂霉素、阿霉素等）。③放射治療。④外源性致癌因素，環(huán)境污染、吸煙飲酒，飲食習(xí)慣等。⑤機(jī)體免疫水平降低，對(duì)惡性腫瘤的易感性增加。癌癥患者發(fā)生新腫瘤的機(jī)會(huì)遠(yuǎn)高于正常人群，1%～10%癌癥患者可能發(fā)生二次原發(fā)癌，可能與致癌因素的持續(xù)接觸有關(guān)，也可能與這些患者的腫瘤易感性或接受抗癌治療有關(guān)［6］。⑥患者的內(nèi)分泌失調(diào)和精神因素及負(fù)性社會(huì)心理因素，如早年的外傷史、未婚史等。⑦患者生存期延長(zhǎng)，多原發(fā)癌幾率增大。

本患者家族中數(shù)人曾罹患癌癥，既往曾行化療及放射性檢查，患者有多次手術(shù)、多重化療病史，機(jī)體免疫力明顯降低，家族史、放療化療史、放射性檢查史均增加其患多原發(fā)癌幾率。不排除其屬于HNPCC患者，也增加了其患多重癌的機(jī)會(huì)?；颊咧两裎椿?，既往因工傷導(dǎo)致左手食指、中指、無名指缺失，故考慮其精神因素可能亦與此有關(guān)。本患者距首發(fā)癌發(fā)病時(shí)間已逾6年，考慮既往治療有效，其生存期較長(zhǎng)，給重復(fù)癌的發(fā)生提供了機(jī)會(huì)。建議患者近親屬行定期排除腫瘤的系統(tǒng)體檢，如有條件可完善腫瘤基因診斷。

多原發(fā)惡性腫瘤可分別來源于同一器官、成對(duì)器官、同一系統(tǒng)、不同系統(tǒng)。常見的有女性生殖系統(tǒng)（包括乳腺）、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、皮膚等。有報(bào)道［7］日本以消化、呼吸、泌尿生殖系統(tǒng)多原發(fā)惡性腫瘤尤其是多原發(fā)胃癌最多見，我國和歐美國家則以女性生殖系統(tǒng)及消化、呼吸系統(tǒng)腫瘤為多。Wittekind等［8］報(bào)道，多原發(fā)癌中23%～42%位于鼻咽、頭頸部，15%～43%位于食管和胃腸道，5%～26%位于肺。金峰等［9］報(bào)道，同時(shí)性多原發(fā)大腸癌占大腸癌的5%～10%，異時(shí)性多原發(fā)大腸癌占大腸癌的1%～9%。本患者發(fā)病于子宮內(nèi)膜、乳腺、結(jié)腸及輸尿管，發(fā)病部位與上述大致相符。此4種惡性腫瘤分別來源于不同系統(tǒng)及不同器官。子宮內(nèi)膜癌及乳腺癌與雌激素水平有關(guān)［10-11］，患者體內(nèi)雌激素水平波動(dòng)，可能是造成此2種惡性腫瘤同時(shí)發(fā)病的因素之一。子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌和輸尿管癌均發(fā)病于腹、盆腔，不除外首發(fā)癌的致癌因素持續(xù)存在，或首發(fā)癌對(duì)周圍臟器的影響而引起第三、四癌的發(fā)生。

Warren等［12］提出的標(biāo)準(zhǔn)為：①每一腫瘤都是惡性腫瘤；②有各自的病理形態(tài)；③排除彼此互為轉(zhuǎn)移的可能性。多原發(fā)癌必須是發(fā)生在不同的器官或部位，否則診斷不成立。但有時(shí)發(fā)生在同一器官的惡性腫瘤，經(jīng)證實(shí)為2個(gè)不同病理類型，此也可以認(rèn)為是多原發(fā)腫瘤。因?yàn)榈诙┮装l(fā)生在首發(fā)癌的1～5年內(nèi)，尤其是1～3年內(nèi)，這大多與惡性腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時(shí)間相似，故排除彼此互為轉(zhuǎn)移的可能性相對(duì)比較困難。在此方面，目前多使用免疫組織化學(xué)方法來進(jìn)行鑒別，考慮從影像學(xué)角度鑒別也可以有一定的幫助［13-14］。DNA技術(shù)將成為病理診斷中常使用的方法。本患者4種惡性腫瘤病理類型明確，無相同病理類型，排除轉(zhuǎn)移瘤較為簡(jiǎn)單。故病理診斷，區(qū)分細(xì)胞型態(tài)十分關(guān)鍵。

多原發(fā)癌的治療原則和預(yù)后均與復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移腫瘤截然不同。重復(fù)癌可按首發(fā)癌給予根治性治療，而轉(zhuǎn)移癌和復(fù)發(fā)癌多采用姑息性治療手段。一旦診斷為重復(fù)癌，只要患者全身情況允許，無手術(shù)禁忌，應(yīng)盡快手術(shù)；而無手術(shù)機(jī)會(huì)的應(yīng)采取各自分開的治療原則進(jìn)行放化療，或中藥治療。采取積極的手術(shù)根治是患者獲得長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵。本患者罹患第三、四癌后，即按治療原則行相關(guān)手術(shù)及化療，至今尚未發(fā)現(xiàn)首發(fā)癌及第二、三癌的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)征象。同時(shí)性重復(fù)癌及復(fù)查時(shí)出現(xiàn)新病灶，且不能排除為轉(zhuǎn)移瘤的，則應(yīng)采取兩種或多種腫瘤兼顧的治療方案。本患者同時(shí)罹患子宮內(nèi)膜癌及乳腺癌，給予術(shù)后輔助化療，子宮內(nèi)膜癌采用阿霉素+順鉑方案、紫杉醇+卡鉑方案等；而乳腺癌多采用氟尿嘧啶+表阿霉素+環(huán)磷酰胺方案、環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶方案及單藥紫杉醇、單藥多西紫杉醇方案等，二者均包括阿霉素類或紫杉類為主的化療方案，故給予含有兩種抗腫瘤藥物的化療方案是恰當(dāng)?shù)摹?/p>

重復(fù)癌的預(yù)后與單一癌的預(yù)后幾乎一致，異時(shí)性多發(fā)癌的預(yù)后甚至優(yōu)于單發(fā)合并轉(zhuǎn)移者。2次發(fā)病的間隔時(shí)間、病理類型、生物學(xué)特性、根治性手術(shù)及病理分期都與生存期密切相關(guān)。年齡、性別及首發(fā)癌部位與生存期無關(guān)。多原發(fā)癌預(yù)后不良，其可能與多種因素有關(guān)：①重復(fù)癌多發(fā)病于老年患者，使治療的可能性受限制；②重復(fù)癌多發(fā)生于肺等重要器官，生存率較低；③異時(shí)性重復(fù)癌發(fā)生在首發(fā)癌治療后的隨訪中，易被忽視，致使重復(fù)癌確診較晚；④受首發(fā)腫瘤的根治性治療方案的影響，重復(fù)癌的治療方案包括手術(shù)、放化療等方法多受到一定的限制。

隨著診斷水平的提高、癌癥患者生存時(shí)間的延長(zhǎng)，以及檢查診斷手段的更新，有關(guān)多原發(fā)癌的報(bào)道越來越多。必須提高對(duì)多原發(fā)癌的認(rèn)識(shí)，重視惡性腫瘤治療后的隨訪，爭(zhēng)取早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，制定個(gè)體化相對(duì)完善的治療方案，從而提高遠(yuǎn)期療效，改善患者的生活質(zhì)量。

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（本文編輯：趙麗潔）

R730.231

B

1007-3205（2012）05-0608-03

2011-11-29；

2011-12-30

董倩（1977-），女，河北石家莊人，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事腫瘤內(nèi)科疾病診治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.05.047