劉越　楊明勇

注射填充劑，又稱為皮膚填充劑（Dermal Filler）、軟組織填充劑（Soft Tissue Filler），主要作用為治療先天性的缺損及后天損傷性的缺陷，近年來多用于美容治療，如皮膚皺紋、凹陷的填充修補(bǔ)[1]。注射填充劑在國(guó)內(nèi)的發(fā)展從無到有，從零起點(diǎn)到突飛猛進(jìn)，逐漸由傳統(tǒng)手術(shù)的輔助治療方法變?yōu)楠?dú)立的整形美容項(xiàng)目，可見其重要性。注射填充劑按作用時(shí)間長(zhǎng)短分為非永久性皮膚填充劑和永久性皮膚填充劑。非永久性皮膚填充劑包括膠原蛋白、透明質(zhì)酸、羥基磷灰石鈣、聚-L-乳酸；永久性皮膚填充劑為聚甲基丙烯酸甲酯。理想的注射填充劑有三個(gè)特點(diǎn)[2]：①安全，損傷小，不易感染、移動(dòng)或誘發(fā)異體肉芽腫；②有效，很自然地持續(xù)改變面部輪廓；③高性價(jià)比，以最小的花費(fèi)取得最大效果。盡管皮膚填充劑普遍具有安全、自然、效果明顯的特點(diǎn)，然而不良反應(yīng)仍時(shí)有發(fā)生[3]。本文就臨床常用注射填充劑的致敏性及不良反應(yīng)綜述如下。

1注射填充劑

1.1膠原蛋白：膠原蛋白為皮膚結(jié)構(gòu)中重要的組成成分，按來源分為牛源膠原蛋白和人源膠原蛋白。牛源膠原蛋白的代表產(chǎn)品為Zyderm，其主要作用是填平面部的皮膚皺紋。Zyplast作用時(shí)間較前者更長(zhǎng)，原因是膠原纖維與戊二醛交叉聯(lián)合，延緩了被膠原酶降解的時(shí)間[4]。人源膠原蛋白代表產(chǎn)品Cosmoderm和Cosmoplas用來填充皺紋、痤瘡瘢痕及皮膚軟組織輪廓線的修補(bǔ)（如唇部輪廓線）。這些產(chǎn)品包含人類成纖維細(xì)胞培育出來的高純度人纖維蛋白，提取過程中將免疫細(xì)胞和黑素細(xì)胞全部去除，因此，人源膠原蛋白可以不進(jìn)行試敏反應(yīng)而直接用于患者治療。牛源膠原蛋白具有免疫原性，大約3%的患者在皮試后出現(xiàn)水腫、紅斑、瘙癢[2]，并且在48～72h內(nèi)表現(xiàn)出來。當(dāng)患者出現(xiàn)注射區(qū)域紅斑，硬結(jié)并伴燒灼痛，治療方法為每天2次局部涂抹磷酸酶抑制劑（0.1%他克莫司軟膏），癥狀在3周內(nèi)緩解，遠(yuǎn)期有發(fā)生異物肉芽腫的可能[5]。

1.2 透明質(zhì)酸：透明質(zhì)酸是目前使用最廣泛的軟組織填充物[6]，術(shù)后6個(gè)月至遠(yuǎn)期效果及持續(xù)時(shí)間都被證明優(yōu)于膠原蛋白[7]。透明質(zhì)酸為真皮構(gòu)架中主要的連接物，產(chǎn)生粘液使膠原蛋白和彈力纖維嵌合緊密[8]。與膠原蛋白類不同的是，透明質(zhì)酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)在整個(gè)生物物種中都一致，因此其成為抗原的可能非常小。透明質(zhì)酸代表產(chǎn)品瑞藍(lán)（Restylane）為馬鏈球菌的產(chǎn)物，因此透明質(zhì)酸鏈條在環(huán)氧化合物作用下也具有穩(wěn)定性[9]。在注射過程中，透明質(zhì)酸濃度提高4倍達(dá)到20mg/ml，凝膠顆粒直徑為400μm。極低水平的雜質(zhì)，高濃度的透明質(zhì)酸和最小限度的交聯(lián)都保證瑞藍(lán)與機(jī)體有良好的組織相容性[9]，可最大程度地保留有效成分。動(dòng)物源性透明質(zhì)酸Hylaform來源于公雞雞冠，化學(xué)結(jié)構(gòu)上與二乙烯礬交聯(lián)，其濃度為5.5mg/ml。與瑞藍(lán)相比，Hylaform的交聯(lián)程度更高，這降低了其在真皮層中的相容性，導(dǎo)致作用時(shí)間縮短[10]。透明質(zhì)酸同樣很少發(fā)生過敏反應(yīng)。一種少見但劇烈的反應(yīng)類型為血管神經(jīng)性水腫過敏癥，將非動(dòng)物穩(wěn)定型透明質(zhì)酸膠體注射進(jìn)入上唇可引發(fā)此癥[11]，術(shù)中其他步驟如阻滯神經(jīng)時(shí)利多卡因的罕見高敏感性，同時(shí)進(jìn)行過肉毒桿菌毒素注射等也可能引發(fā)此癥。由Fernandez-Acenero[12]報(bào)道的病例中，48歲的女性患者因?yàn)樨S唇而注射透明質(zhì)酸，在上唇注射透明質(zhì)酸6周后，分散的硬結(jié)和上唇皮膚濕疹樣變相繼發(fā)生，組織學(xué)分析顯示皮下脂肪層出現(xiàn)明顯異體肉芽腫反應(yīng)：多核細(xì)胞圍繞藍(lán)色無定形物質(zhì)（著色特征為透明質(zhì)酸）。Brody[13]記載過使用透明質(zhì)酸酶治療異體肉芽腫反應(yīng)，這例患者肉芽腫反應(yīng)持續(xù)5個(gè)月，可的松注射和他克莫司局部應(yīng)用療效甚微，使用15U透明質(zhì)酸酶注射硬結(jié)，24h后硬結(jié)消失并無復(fù)發(fā)。透明質(zhì)酸也可引發(fā)遲發(fā)型紅斑、疼痛，無痛腫塊。

1.3 羥基磷灰石鈣：羥基磷灰石鈣代表物為瑞得喜（Radiesse），其作用為修復(fù)口腔頜面缺損，射線中標(biāo)記組織位置，其作為軟組織填充物的可行性尚需要臨床試驗(yàn)證實(shí)。羥基磷灰石鈣直徑為25～45μm，注入前需用水和甘油混合形成凝膠[14]。羥基磷灰石是骨的組成成分，因此，具有良好的組織相容性，可不進(jìn)行試敏試驗(yàn)，填充時(shí)羥基磷灰石作為膠原蛋白生長(zhǎng)的支架。本品具有粘度高的特性[15]，最好注射至皮下甚至肌肉層，術(shù)后需注意局部按摩以利塑形[16]。羥基磷灰石鈣遠(yuǎn)比人體皮膚肌肉組織致密，因此，在注射后2～3個(gè)月內(nèi)都有可能通過觸摸感覺到。數(shù)月至1年，羥基磷灰石鈣會(huì)最終分解為鈣和磷酸鹽。本品主要用適于深部皺褶、皺紋，因會(huì)在粘膜下層形成硬結(jié)，避免于唇部使用。由Thaler等[17]證實(shí)，瑞得喜在治療鼻唇溝皺紋時(shí)比膠原蛋白和透明質(zhì)酸更有效。

1.4聚-L-乳酸（Poly-L-lactic Acid）：聚-L-乳酸產(chǎn)品Sculptra用于修復(fù)HIV關(guān)聯(lián)性脂肪萎縮癥[18]，而用于美容軟組織填充未經(jīng)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證[19]。聚-L-乳酸是一種合成高分子聚合物，其家族產(chǎn)物可吸收縫線（薇喬Vicryl）已有20余年的使用歷史。由于聚-L-乳酸是非動(dòng)物源性，可不進(jìn)行試敏試驗(yàn)。Sculptra的微粒直徑為40～63μm，合適大小的微粒保證了既可以不被巨噬細(xì)胞吞噬或穿過毛細(xì)血管壁，又可以順利注射治療[20]。 聚-L-乳酸注射后常會(huì)發(fā)生皮下丘疹及硬結(jié)（小于5mm且可觸及，無癥狀，肉眼不易察覺），一般局限在注射部位。這種局部不良反應(yīng)在HIV相關(guān)性脂肪萎縮癥患者群中發(fā)生的幾率略高[21]。改進(jìn)聚-L-乳酸注射技術(shù)可減少皮下丘疹的發(fā)生幾率，注射時(shí)也可混合5ml滅菌鹽水和1ml利多卡因，注射進(jìn)淺層脂肪而一定不要淺于中層真皮，也絕對(duì)不要將注射器底部的雜質(zhì)注入。3例病例報(bào)道稱，注射聚-L-乳酸填充皮膚可發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，誘發(fā)異物巨細(xì)胞肉芽腫反應(yīng)，原因?yàn)榛颊邔?duì)填充物質(zhì)的變態(tài)反應(yīng)。1例用類固醇局部注射加5%咪喹莫特乳膏，另1例單獨(dú)應(yīng)用5%咪喹莫特軟膏后未取得明顯效果，而后加用類固醇局部注射。第3例的治療方法為切除最大的結(jié)節(jié)，取得滿意結(jié)果。醫(yī)生認(rèn)為，手術(shù)切除是此種反應(yīng)發(fā)生時(shí)最好的選擇，然而切除會(huì)導(dǎo)致瘢痕甚至畸形的形成。盡管之前有很多使用聚-L-乳酸進(jìn)行注射填充成功的病例報(bào)道，然而部分醫(yī)生認(rèn)為此種填充劑僅通過FDA批準(zhǔn)適用于HIV關(guān)聯(lián)性脂肪萎縮癥，因此免疫系統(tǒng)全部缺失時(shí)應(yīng)用聚-L-乳酸治療的研究最多。目前，對(duì)于免疫系統(tǒng)完整患者使用聚-L-乳酸的風(fēng)險(xiǎn)仍然在研究中[22]。注射聚-L-乳酸于眼眶下皮膚也可產(chǎn)生皮下結(jié)節(jié)[23]。

1.5 聚甲基丙烯酸甲酯：聚甲基丙烯酸甲酯代表產(chǎn)品愛貝芙（Artefill）由聚甲基丙烯酸甲酯微粒、3.5%牛源膠原蛋白、0.3%利多卡因和0.3%氯化鈉的磷酸鹽緩沖劑（pH7.3）構(gòu)成[24]。微粒直徑為30～40μm，可防止吞噬細(xì)胞吞噬并易于注射。愛貝芙中的膠原蛋白作為聚甲基丙烯酸甲酯的傳遞物質(zhì)，已被去除抗原性，但仍應(yīng)做試敏試驗(yàn)。膠原蛋白會(huì)被膠原蛋白酶迅速分解并在1～4個(gè)月內(nèi)被吞噬細(xì)胞吞噬；同時(shí)聚甲基丙烯酸甲酯被成纖維細(xì)胞分泌的膠原蛋白包裹并發(fā)揮支撐作用。聚甲基丙烯酸甲酯在某些患者同樣可以發(fā)生過敏反應(yīng)引起遲發(fā)型肉芽腫[25]，發(fā)生幾率約為0.02%，注射后的6～24個(gè)月間是肉芽腫的高發(fā)期，在第2次或第3次注射后易出現(xiàn)不斷增大的肉芽腫。大多數(shù)局限在注射部位，偶爾有炎癥反應(yīng)[26]。電鏡下可見大量巨噬細(xì)胞、巨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠原纖維廣泛分布，反應(yīng)的誘發(fā)原因仍然未知，半數(shù)患者訴嚴(yán)重感染或面部疼痛。治療方法為皮下注射類固醇激素（倍他米松7mg/ml）至硬結(jié)處，療程為5次[27]。

2常見不良反應(yīng)

2.1 局部注射反應(yīng)：注射填充物都可能產(chǎn)生明顯的局部反應(yīng)，主要包括紅腫、疼痛、瘙癢及其他反應(yīng)，是注射中最常見的不良反應(yīng)。在鼻唇溝皺紋的治療中，Narins等[28]對(duì)透明質(zhì)酸和膠原蛋白進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、多中心比較。透明質(zhì)酸發(fā)生注射部位反應(yīng)的幾率為93.5%（129/138），而膠原蛋白的發(fā)生率為90.6%（125/138）[28]。這些反應(yīng)通常是溫和、低強(qiáng)度的，基本在7天內(nèi)消失，很少需要進(jìn)行特殊治療。醫(yī)生在進(jìn)行注射治療前應(yīng)告知患者注射部位反應(yīng)發(fā)生的可能性，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者在注射后4～7天都會(huì)不同程度地發(fā)生腫脹和挫傷。腫脹可以使用非甾體消炎類藥物和含維生素類食物（維生素E、生姜、人參、銀杏、芹菜、大蒜等）減輕消除。

2.2 注射不當(dāng)：填充物注射不當(dāng)（主要為注射過淺）會(huì)導(dǎo)致皮膚出現(xiàn)硬結(jié)和皮下藍(lán)色斑片，當(dāng)使用透明質(zhì)酸時(shí)，此類反應(yīng)最明顯[29]。提高術(shù)者技術(shù)可以有效避免此類不良反應(yīng)的發(fā)生。這類反應(yīng)帶給患者的影響主要表現(xiàn)在心理層次、不安和焦慮。位于皮膚表淺位置的硬結(jié)通?？梢酝ㄟ^局部按摩進(jìn)行處理[30]，如果硬結(jié)是由透明質(zhì)酸引起的，透明質(zhì)酸酶亦可以被應(yīng)用[31]。由于透明質(zhì)酸酶可能導(dǎo)致過敏反應(yīng)，使用之前應(yīng)先做皮試。使用時(shí)，皮內(nèi)注射3U，并觀察患者情況至少20min，局部紅腫代表陽(yáng)性反應(yīng)。當(dāng)羥基磷灰石鈣注射過淺時(shí)（即表淺真皮層），白色硬結(jié)可見于皮膚表面，此時(shí)需要用11號(hào)刀片或針頭刺穿硬結(jié)來去除內(nèi)容物。由于淚溝處皮膚較薄，在此處注射時(shí)容易導(dǎo)致硬結(jié)形成，因此，在此處注射時(shí)要求術(shù)者具備較高的技術(shù)并具有豐富的經(jīng)驗(yàn)。當(dāng)在唇部注射羥基磷灰石鈣時(shí)，表淺的硬結(jié)甚至?xí)苿?dòng)并導(dǎo)致嘴角下降，這可能是由于口輪匝肌在日常使用（如：說話或咀嚼）中的相互作用，因此不建議在唇部注射，如果不良反應(yīng)已經(jīng)發(fā)生，可用手術(shù)的辦法來處理[32]。聚甲酸丙烯酸甲酯注射過淺時(shí)，最常見的不良反應(yīng)之一就是持續(xù)性的皮膚發(fā)紅和瘙癢，可涂抹皮質(zhì)醇軟膏或皮內(nèi)注射皮質(zhì)醇類進(jìn)行治療[33]。另外，在過淺層次注射大量透明質(zhì)酸有可能會(huì)導(dǎo)致瘢痕形成，重復(fù)在病灶注射曲安奈德可軟化瘢痕（起始量為10mg/ml，可在3～4周內(nèi)逐步增至40mg/ml）。

2.3 過敏反應(yīng)：除自體脂肪外，其余填充物都是外來源性材料，因此會(huì)導(dǎo)致不同程度的過敏反應(yīng)[34]，而嚴(yán)重的不良反應(yīng)并不常見。與填充物的過敏反應(yīng)相比，外來雜質(zhì)（如：在注射治療前未被完全擦除的口紅）更易導(dǎo)致不良反應(yīng)或預(yù)料之外的痕跡。因此，注射區(qū)域的化妝品必須被徹底清理干凈。

2.4 感染：可能由于填充劑引起皰疹反復(fù)發(fā)作，填充過程可導(dǎo)致感染[29]。因此，當(dāng)有皰疹爆發(fā)性發(fā)作病史的患者需要填充唇部時(shí)，預(yù)防性應(yīng)用抗病毒藥物治療顯得尤為重要，而皰疹發(fā)作中的患者應(yīng)禁止注射填充劑，直至疾病痊愈。在組織填充中導(dǎo)致感染的案例中，使用未經(jīng)檢驗(yàn)批準(zhǔn)的組織填充劑也是一種原因[35]。報(bào)道稱在2002年，使用未經(jīng)批準(zhǔn)的透明質(zhì)酸（Hyacell，成分為透明質(zhì)酸，鋅，硒，釩及成分不明的“胚胎提取物”）導(dǎo)致分支桿菌感染爆發(fā)，兩名患者都出現(xiàn)皮下質(zhì)軟的結(jié)節(jié)，應(yīng)用克拉霉素和強(qiáng)的松后結(jié)節(jié)消失。然而經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師使用經(jīng)過批準(zhǔn)的填充物時(shí)也可能發(fā)生感染，為了減少感染的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)前為術(shù)區(qū)皮膚做好充分準(zhǔn)備，如用酒精或洗必泰擦拭干凈。如感染不幸發(fā)生，用分泌物做細(xì)菌培養(yǎng)的同時(shí)，經(jīng)驗(yàn)使用抗生素（如克拉霉素）直到培養(yǎng)結(jié)果產(chǎn)生[29]，在眼眶下區(qū)域由于可導(dǎo)致角膜炎應(yīng)避免使用克拉霉素。

2.5 壞死：注射填充劑導(dǎo)致皮膚壞死是一種極少見但非常嚴(yán)重的并發(fā)癥，壞死的因素為兩點(diǎn)：壓迫血管導(dǎo)致血供阻斷，填充物直接被注射入血管導(dǎo)致血管堵塞。例如：眉間注射常存在很大風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)榛嚿蟿?dòng)脈的小分支血管以極少的側(cè)支循環(huán)供應(yīng)此區(qū)域。數(shù)種防范措施被應(yīng)用于防止壞死[36]，注射時(shí)應(yīng)表淺均勻，注射前注意回抽注射器以觀察是否有血液回流，使用低容量的注射器且多次注射，單次注射僅注射單側(cè)。如果壞死不可避免地將要發(fā)生，立即使用溫紗布濕敷注射區(qū)域并拍擊以促進(jìn)血管舒張和血液循環(huán)，含服硝酸甘油進(jìn)一步促進(jìn)血管擴(kuò)張[37]。當(dāng)使用的填充劑是透明質(zhì)酸時(shí)，透明質(zhì)酸酶可被應(yīng)用于即將發(fā)生的壞死，沿著血管分布及紫色皮膚的周邊移除透明質(zhì)酸以使血管減壓[38]。在嚴(yán)重的壞死病例中，Schanz[39]使用低分子肝素深部皮下注射壞死區(qū)域取得了一定療效。

3 小結(jié)

皮膚填充劑的不良反應(yīng)主要分為急性和遲發(fā)性兩類：急性不良反應(yīng)多具有自限性，如紅斑、疼痛、瘙癢、水腫等，不需要特殊治療；遲發(fā)性不良反應(yīng)雖很少發(fā)生但較嚴(yán)重，包括過敏反應(yīng)、瘢痕、栓塞、肉芽腫反應(yīng)[40]，嚴(yán)重者引起皮膚壞死甚至全身感染，治療也比較復(fù)雜。使用注射填充劑作為皮膚美容項(xiàng)目的發(fā)展近年來取得了快速的發(fā)展，大眾心理束縛的逐漸放開，社會(huì)經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展都為注射美容的發(fā)展提供了最堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。因此，熟知各種并發(fā)癥發(fā)生的原理，通曉各種并發(fā)癥的處理治療方法可使治療最大程度地取得成功。

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[收稿日期]2012-05-15 [修回日期]2012-07-10

編輯/李陽(yáng)利