楊傳盛， 黃 湛， 張 詮， 賴非云， 羅智輝， 雷睿文， 陳卓榮

甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)是一種起源于甲狀腺濾泡旁細胞(C細胞)的惡性腫瘤，又稱 C細胞癌，占甲狀腺癌的3% ～8%［1-2］，MTC的臨床過程多變，預后介于分化型甲狀腺癌和未分化型甲狀腺癌之間。本文通過單因素和多因素分析方法，分析汕頭大學附屬粵北人民醫(yī)院1990年1月至2000年12月收治的MTC患者的臨床轉歸情況，探討影響MTC預后的相關因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組MTC患者共102例，其中散發(fā)型100例，家族型2例。男41例，女61例，男∶女=1∶1.49。年齡 10～78歲，其中 ＜45歲 66 例，≥45歲36例，中位年齡43歲。病程10天～20年，平均27.8個月。腫瘤最大徑0.5～10.0 cm，其中 ＜4 cm者60例，≥4 cm者42例。102例中100例以甲狀腺腫塊就診，其中累及單側甲狀腺葉60例，累及雙側甲狀腺葉40例;余2例因聲嘶，體檢發(fā)現(xiàn)右鎖骨上淋巴結腫大，活檢證實為轉移性MTC。伴面部潮紅、腹瀉11例;伴吞咽困難、呼吸困難、聲音嘶啞14例;伴頸淋巴結腫大58例。發(fā)生遠處轉移19例(均為影像學診斷，初治即發(fā)現(xiàn)轉移者8例，手術后隨訪發(fā)現(xiàn)轉移者11例)，其中肺轉移10例，肝轉移4例，腦轉移2例，骨轉移3例。

1.2 治療情況 102例中初治75例，行患側腺葉切除或腺葉次全切除+峽部切除35例，行患側腺葉+對側腺葉大部切除24例，行全甲狀腺切除16例。75例中臨床捫及同側或雙側頸淋巴結腫大者39例，24例行同側中央?yún)^(qū)+側頸清掃，15例行雙側中央?yún)^(qū)+雙側頸清掃;臨床未捫及頸淋巴結腫大者36例，20例因原發(fā)灶較小，探查Ⅵ區(qū)未見明顯腫大淋巴結而未行頸清掃，余下16例中行單純Ⅵ區(qū)清掃6例，行同側頸清掃7例，行雙側頸清掃3例。復治的27例(外院術后出現(xiàn)腫瘤復發(fā)再來我院治療者，首次手術為腫瘤摘除術者20例，甲狀腺腺葉次全切除術7例，其中3例行頸淋巴結剜除術)行甲狀腺殘葉+峽部切除術14例，行患側腺葉+對側大部切除術或全甲狀腺切除術13例;臨床捫及同側或雙側頸淋巴結腫大19例中10例行同側中央?yún)^(qū)+側頸清掃，9例行雙側中央?yún)^(qū)+雙側頸清掃;未捫及頸淋巴結腫大的8例中6例(5例為姑息性腫瘤切除，1例為T1病灶)未行清掃術，1例行中央?yún)^(qū)清掃，1例行中央?yún)^(qū)+側頸清掃。全部患者均行縱隔CT掃描，發(fā)現(xiàn)縱隔淋巴結轉移13例，其中6例淋巴結＜2 cm，位于無名靜脈以上，行經(jīng)頸胸廓入口縱隔淋巴結清掃，余7例行胸骨劈開縱隔淋巴結清掃。

1.3 術后隨訪 截止2008年12月30日，全組102例均獲隨訪，隨訪率為100%。生存期計算系從首次手術至終檢或至死亡，隨訪時間為13～216個月，中位隨訪時間108個月。

1.4 研究指標 以性別、年齡、首發(fā)癥狀、有無復發(fā)、有無腹瀉等內(nèi)分泌癥狀、原發(fā)灶累及范圍、原發(fā)灶大小、病灶外侵甲狀腺包膜、遠處轉移、原發(fā)灶首次手術方式、頸淋巴結手術方式、頸淋巴結轉移及轉移數(shù)量、手術徹底程度、cTNM分期、pTNM分期、治療手段(手術、手術+放療或化療)等作為研究指標。

1.5 統(tǒng)計學分析 生存率統(tǒng)計用SPSS13.0統(tǒng)計軟件采用Kaplan-Meier法，其差異性檢驗采用 Logrank檢驗，采用Logistic回歸模型進行單因素和多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 MTC總生存率 本組患者生存曲線如圖1所示，5年、10年、15年的生存率分別是87.3%(89/102)、74.1%(63/85)、56.9%(33/58)。

圖1 102例MTC總的生存曲線

2.2 預后因素的單因素分析(表1) 性別、年齡、原發(fā)灶累及范圍、原發(fā)灶大小、病灶外侵甲狀腺包膜、遠處轉移、手術徹底程度對預后有影響(P＜0.05)，首發(fā)癥狀、cTNM分期、pTNM分期、首次手術方式、頸淋巴結手術方式、頸淋巴結轉移及轉移數(shù)量、治療手段(手術、手術+放療或化療)、有無復發(fā)、有無腹瀉等內(nèi)分泌癥狀等均對預后無影響(P＞0.05)。

表1 102例MTC預后相關因素的單因素分析結果

2.3 預后因素的多因素分析 多因素分析示:多因素分析顯示原發(fā)灶大小、手術徹底程度、遠處轉移是影響患者生存的獨立預后因素;原發(fā)灶＞4 cm、姑息性手術、出現(xiàn)遠處轉移預后明顯差。見表2。

表2 MTC預后相關因素的多因素分析結果

3 討論

1959年，由Hazard等［6］首先描述 MTC是一種不具有濾泡組織但有高度淋巴結轉移特性的實體甲狀腺惡性腫瘤。MTC起源于甲狀腺濾泡旁細胞(C細胞)，而該細胞又起源于神經(jīng)嵴的內(nèi)分泌細胞，即所謂的 APUD細胞，因而本病又稱為 APUD瘤(Apudoma)。腫瘤細胞能分泌5-羥色胺、組胺、前列腺素及ACTH樣物質(zhì)，導致臨床上部分患者伴有無痛性頑固性腹瀉、骨痛、顏面潮紅等內(nèi)分泌癥狀。關于影響MTC預后的因素認識不盡一致，各文獻報道亦不盡相同［2-5，7］。MTC 的預后介于分化型甲狀腺癌和未分化甲狀腺癌之間，各文獻［3-5］報道的生存率差異較大。本組資料單因素分析顯示:性別、年齡、原發(fā)灶累及范圍、原發(fā)灶大小、病灶外侵甲狀腺包膜、遠處轉移、手術徹底程度影響MTC的預后。多因素分析顯示原發(fā)灶大小、手術徹底程度、遠處轉移是影響MTC預后的獨立因素。根據(jù)本組資料，當原發(fā)灶＞4cm、行姑息性手術及出現(xiàn)遠處轉移時，患者的生存時間明顯縮短，生存率顯著下降。

有文獻［2，7］報道腹瀉能反映MTC的分化情況有腹瀉者預后較好，本研究單、因素分析顯示有、無腹瀉等內(nèi)分泌癥狀對預后無影響，這可能與本組資料中腹瀉患者少，且腹瀉是MTC較具特異性的臨床表現(xiàn)，患者多能較早診治、不易誤診有關。

MTC分為散發(fā)型和家族遺傳型，前者無家族遺傳史，后者為特殊的常染色體(RET基因)顯性遺傳性內(nèi)分泌綜合征，屬多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤，甲狀腺癌變多表現(xiàn)為雙側性。國外有資料統(tǒng)計，家族性者占甲狀腺髓樣癌的20%，甚至更高［8］。而國內(nèi)資料及本組資料均顯示主要為散發(fā)性，家族性者極少見。本組散發(fā)型100例，而家族型只有2例，與國內(nèi)文獻報道相似，由于家族型患者太少，故未將二者進行比較分析。

國內(nèi)外多家［4-5，7，9］報道年齡是影響 MTC 預后的重要因素，但各家年齡劃分不一，分別是40歲、45歲、50歲或60歲。本組以45歲為年齡分段標準(參考2002年UICC對分化型甲狀腺癌的分期標準)進行單、多因素分析，單因素分析發(fā)現(xiàn)年齡對預后有影響，但多因素分析結果顯示其對預后沒有影響，這可能與本組患者年齡大的人數(shù)偏少，而且年齡大者原發(fā)灶多較大有關。

文獻［4］報道原發(fā)灶大小、病灶外侵甲狀腺包膜是一個獨立的預后影響因素。本研究原發(fā)灶大小、病灶外侵甲狀腺包膜在單因素分析中均影響預后，多因素分析只有原發(fā)灶大小是獨立預后因素。這可能因為本組原發(fā)腫瘤大，出現(xiàn)病灶外侵甲狀腺包膜的機會明顯增大，同時病灶外侵甲狀腺包膜是手術不能徹底切除的重要原因，而手術徹底程度單、多因素分析均為影響預后的獨立因素，因此單因素分析病灶外侵甲狀腺包膜影響預后，但在多因素分析中沒能作為獨立預后因素，可能受原發(fā)腫瘤大、手術徹底程度等因素干擾所致。

MTC的治療以外科手術治療為主，對于原發(fā)灶的處理，若雙甲狀腺均捫及腫塊，行全甲狀腺切除則沒有爭議;但當病灶局限于一側腺葉，爭議較大。國外學者一致認為［3-5］，MTC有腺內(nèi)播散的可能，全甲狀腺切除后復發(fā)率低，因此不管散發(fā)型還是遺傳型MTC，最佳手術方式是全甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)淋巴結清掃。國內(nèi)李樹玲等［10］認為，MTC中僅有1/4有雙側癌，如一律行全甲狀腺切除，將有3/4的患者受不必要的手術破壞，且可能出現(xiàn)甲狀旁腺功能不足、聲嘶等并發(fā)癥，因此主張行患側腺葉+峽部切除，術中探查對側甲狀腺。對于遺傳型MTC，黃彩平等［11］認為遺傳型MTC家屬中有RET原癌基因突變者，以后90%以上要發(fā)展為MTC，因此一旦檢測RET陽性則需早期行預防性手術以提高療效。一般認為甲狀腺無病灶，降鈣素正常者在6歲時行全甲狀腺切除術;如甲狀腺出現(xiàn)病灶，則以雙側癌多見，且對側有C細胞增生可能，應常規(guī)行RET基因檢測，主張行患側腺葉+峽部+對側甲狀腺上2/3切除。本研究單、多因素分析均顯示原發(fā)灶腺葉切除或腺葉次全切除+峽部切除、患側腺葉+對側大部切除術和全甲狀腺切除三者之間的生存率無統(tǒng)計學差異，但三者的中位生存時間分別為192個月、167個月和144個月，生存時間存在差異。

一些研究［7，12］認為頸部淋巴結轉移與否和生存率有關。本研究示頸部淋巴結轉移與否不是預后影響的因素。從臨床實踐來看雖然MTC有較高的頸淋巴結轉移但沒有高的死亡率，這也說明頸部淋巴結轉移與否與預后關系不密切。本組資料N0病例所占比例較少也可能干擾了該因素對預后的影響。

當MTC侵犯血管時可發(fā)生遠處轉移，最常見的轉移部位是肝、肺、骨及腦。國內(nèi)外關于MTC遠處轉移是否影響其預后的報道較少，國外 Hyer［13］和Yamazaki等［14］認為遠處轉移影響 MTC的預后;國內(nèi)高再榮等［15］認為MTC遠處轉移預后多較差，行核素靶向治療可改善其預后。本研究單、多因素分析均顯示遠處轉移為影響MTC預后的獨立因素，與文獻報道相似。

血清降鈣素(CT)是MTC所分泌的生物活性物質(zhì)，為本病公認的敏感而又特異的腫瘤標志物，對于MTC的早期診斷、判斷手術效果、病灶有無殘留、復發(fā)和轉移及預后觀察具有重要意義，這是B超、同位素掃描、細針穿刺活檢和 CT、MRI所不能及的［16-19］。文獻報道［5，18-19］降鈣素高者預后好，但由于本組為2000年12月前的資料，所有患者均未進行血清CT檢測，無法提示其與預后的關系，有待進一步積累資料以指導臨床工作。

［1］屠規(guī)益.現(xiàn)代頭頸腫瘤外科學［M］.北京:科學出版社，2004:660.

［2］Kebebew E，Ituarte PHG，Siperstein AE，et al.Medullary thyroid carcinoma:clinical characteristics，treatment，prognostic factors and a comparison of staging systems［J］.Cancer，2000，88(5):1139.

［3］Rohmer V，Vidal-Trecan G，Bourdelot A，et al.Prognostic factors of disease-free survival after thyroidectomy in 170 young patients with a RET germline mutation:a multicenter study of the Groupe Francais d＇Etude des Tumeurs Endocrines［J］.J Clin Endocrinol Metab，2011 ，96(3):E509-518.

［4］Dequanter D，Lothaire P.Medullary thyroid cancer:surgical resultsand prognostic factors［J］.Rev Med Liege，2010，65(7-8):450-452.

［6］Hazard JB，Hawk WA，Crile G.Medullary(solid)carcinoma of the thyroid;a clinicopathologic entity［J］.J Clin Endocrinol Metab，1959 ，19(1):152-161.

［7］賞金標，王可敬，劉愛華.甲狀腺髓樣癌預后因素探討［J］.耳鼻咽喉-頭頸外科，2003，10(5):291-293.

［8］Corsello SM，Lovicu RM，Migneco MG，et al.Diagnostic approach，genetic screeningand pronostic factord of medullary thyroid carcinoma［J］.Rays，2000，25(2):257-266.

［9］吳毅.甲狀腺髓樣癌的外科治療［J］.中國普外基礎與臨床雜志，2006，13(3):250-251.

［10］李樹玲.頭頸腫瘤學［M］.天津:天津科學技術出版社，1993:712-761.

［11］黃彩平，田敖龍.甲狀腺髓樣癌診斷和治療進展［J］.醫(yī)學綜述，2002，8(5):271-273.

［12］Dottorini ME，Assi A，Sironi M，et al.Multivariate analysis of patients with medullary thyroid carcinoma;prognostic significance and impact on treatment of clinical and pathologic variables［J］.Cancer，1996，77:1556-1565.

［13］Hyer SL，Vini L，A＇Hern R，et al.Medullary thyroid cancer:multivariate analysis of prognostic factors influencing survival［J］.Eur J Surg Oncol，2000 ，26(7):686-690.

［14］Yamazaki M，Straus FH，Messina M，et al.Adenovirus-mediated tumor-specific combined gene therapy using Herpes simplex virus thymidine/ganciclovir system and murine interleukin-12 induces effective antitumor activity against medullary thyroid carcinoma.［J］.Cancer Gene Ther，2004，11(1):8-15.

［15］高再榮，安銳，張永學，等.核素靶向治療在轉移性甲狀腺髓樣癌治療中的價值［J］.中華腫瘤雜志，2006，28(8):621-624.

［16］李梅，孟迅吾，戴為信，等.降鈣素在甲狀腺髓樣癌診治中的意義及甲狀腺髓樣癌臨床特點分析［J］.基礎醫(yī)學與臨床，2003，23(6):639-642.

［17］張錦，戴為信，連小蘭，等.甲狀腺髓樣癌術后的病情監(jiān)測［J］.中華外科雜志，2000，38(1):19-21.

［18］Cohen R，Campos JM，Salaün C，et al.Preoperative calcitonin levels are predictive of tumor size and postoperative calcitonin normalization in medullary thyroid carcinoma.Groupe d＇Etudes des Tumeurs a Calcitonine(GETC)［J］.Clin Endocrinol Metab，2000，85(2):919-922.

［19］Scheuba C，Kaserer K，Kotzmann H.Prevalence of C-cell hyperplasia in patients with normal basal and pentagastrin-stimulated calcitonin［J］.Thyroid ，2000，10(5):413-416.