李曉東 蔣文平(山東大學附屬省立醫(yī)院老年心內科，山東 濟南 25002)

衰老與心肌細胞電生理的改變

李曉東 蔣文平1(山東大學附屬省立醫(yī)院老年心內科，山東 濟南 250021)

心房顫動;心房;病理生理學

心律失常的發(fā)生與衰老密切相關，本文就衰老引起心肌細胞的電生理改變進行綜述，有助于對老年心律失常的發(fā)病機制深入認識。

1 衰老引起體表心電圖(ECG)改變

對平均年齡(67.2±6.8)歲老年人進行直立傾斜實驗發(fā)現(xiàn)，老年人的心率變異性低于年輕人，其交感和副交感神經(jīng)對心臟的調節(jié)功能下降〔1〕。進一步研究發(fā)現(xiàn)，心臟的傳導系統(tǒng)隨年齡的增加表現(xiàn)為細胞成分減少、纖維組織增多、脂肪浸潤。具統(tǒng)計，40歲前竇房結起搏細胞占70%，到70歲后起搏細胞減少10%，使心臟的內在節(jié)律性降低，易發(fā)生孤立性房顫;同時，老年人竇房結自律性降低，表現(xiàn)為最大心率和固有心率降低，竇房結恢復時間隨年齡的增長而延長，是發(fā)生病竇綜合征的重要病因。老年人的心房有效不應期也增加，P波時限增加，房內傳導時間和竇房結恢復時間延長，這些電生理和心房結構方面的重構增加了老年房顫的發(fā)病率。據(jù)統(tǒng)計，65歲以上的健康老年人房顫(AF)的發(fā)病率可達6%〔2〕。

房室結的肌性成分也由50歲前的85%下降到70歲的50%，70歲左右房室結出現(xiàn)脂肪浸潤，以后逐漸增多，90歲可達18%;二尖瓣環(huán)鈣化在70歲前少見，而90歲以上女性老年人40%有此改變。房室結的老化和二尖瓣的鈣化，均可引起房室傳導阻滯。房室束的肌性成分由10～19歲的57%降低到70～79歲的43%，而纖維成分由50歲前的7% ～8%增加到70歲的30%。老年心肌間質容易發(fā)生結締組織增生、脂肪浸潤和淀粉樣變，心臟淀粉樣變主要沉積在心室肌纖維之間，這種現(xiàn)象在60歲以前少見，以后隨著年齡的增長而增高，75～79歲達73%，85～89歲高達89%，從而促進激動的異質性傳導，這種非均一性的傳導使得部分心室肌細胞間電耦聯(lián)作用降低，加強了異位興奮點的局灶驅動作用，并使傳導減慢或發(fā)生傳導阻滯，易于形成折返;同時還可使心肌細胞復極離散度增加，加重傳導阻滯〔3〕。

對65歲以上老年人ECG分析發(fā)現(xiàn)，70～80歲的老年人，有Q波間期延長、電軸左偏、T波倒置(0～5 mm)、ST段壓低、完全性右束支傳導阻滯(CRBBB)、完全性左束支傳導阻滯(CLBBB)和室內阻滯，這些改變使老年人死亡率增加〔4，5〕。對47 358名老年人隨訪30年的大樣本調查中顯示，男性ECG異常的發(fā)生率為6%;而在女性為4.3%，男女比例為1.66;電軸左偏、過早激動、AF的發(fā)生率男性高于女性，RBBB的發(fā)生率男性高于女性3.5倍;而LBBB的發(fā)生率沒有性別差異〔6〕。對年齡在100～112歲的35位世紀老人的ECG分析發(fā)現(xiàn)，電軸左偏占45.7%(從－30% ～－90%)，T波形態(tài)異常(低平、雙相和倒置)占42.9%，ST壓低占34.3%，期前收縮為28.6%，左前分支阻滯25.7%，I度房室傳導阻滯17.1%，LBBB為11.4%，RBBB為2.9%，AF的發(fā)生率為8.6%〔7〕。由此可見，衰老主要引起ECG表現(xiàn)為傳導延遲和ST-T的變化。

2 衰老引起的細胞膜電流的改變

衰老引起的ECG改變，是心肌細胞電生理改變的綜合體現(xiàn)，心肌細胞膜離子流的改變是細胞電生理改變的基礎。

2.1 瞬間外向鉀通道(Ito) 是形成動作電位(AP)1相的瞬間外向鉀電流，它由兩個部分構成。Ito1為電壓依賴鈣不敏感的外向鉀流，在0相除極到正電位時激活，從失活態(tài)到再激活需100 ms以上。Ito2為電壓依賴性鈣敏感外向鉀流，屬鈣激活鉀流。Ito在心外膜下心肌最大，其電流幅度一般定義為峰值外向電流和200 ms電壓脈沖結束的差值。研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增加，Ito的電流密度改變有種族差異，用Long-Evans(LE)大鼠研究發(fā)現(xiàn)〔8〕，Ito的電流密度增加，通道的激活加快;而用Wistar大鼠的研究發(fā)現(xiàn)衰老引起Ito下降。這種分歧也可能是由于實驗條件的差異如:心肌細胞是新分離的、還是經(jīng)過培養(yǎng)以后的;測量Ito所用的電極內液含有不同濃度的Cl-，而影響Ito電流的變化，需要進一步研究證實。

2.2 Ca2+通道(Ica) 心臟細胞至少有四種 Ca2+通道，L-型Ca2+通道和T型Ca2+通道分布在細胞膜上，Ryanodine受體和肌醇三磷酸受體是分布在細胞內肌漿網(wǎng)膜上的鈣離子釋放通道。細胞膜去極化引起L型Ca2+通道開放，Ca2+內流，并觸發(fā)肌漿網(wǎng)釋放Ca2+，是心肌細胞興奮收縮耦聯(lián)中調節(jié)心肌收縮力的關鍵環(huán)節(jié)。L型Ca2+通道也是竇房結、房室結產生并傳導興奮的重要電流，對維持正常心肌興奮性起重要作用;也是工作肌細胞以及特殊分化細胞動作電位平臺期的主要內向電流，增加L型Ca2+流可延長APD并提高平臺期電位水平，因此L型Ca2+通道開放時間延長具有潛在的致心律失常作用。T型Ca2+通道主要分布在竇房結和房室結，其主要生理功能是形成自律細胞的起搏電流。

研究發(fā)現(xiàn)，衰老主要引起L型Ca2+通道電流幅度下降，這種變化可以說明有衰老引起的許多電生理變化，如AP超射減小、AP平臺期高度下降、房室傳導時間和PR間期延長、心臟固有心率和竇房結的功能下降〔9〕。亦有研究證明，L型Ca2+通道電流在衰老的過程中增加，且與心肌細胞肥大相平衡，導致L型Ca2+通道電流的密度未發(fā)生改變，但L型Ca2+通道的滅活減慢，使APD延長，在每個AP過程中凈Ca2+內流增加，這對基礎狀態(tài)下的老年心臟功能起重要作用，但增加Ca2+超載的危險和Ca2+依賴的心律失常發(fā)生〔10〕。同時，在應激狀態(tài)下，L型Ca2+通道對β-腎上腺素能受體刺激的反應明顯下降，這可能是老年心臟儲備功能下降的一個重要原因。

2.3 背景內向整流K+通道(Ik1) 分布在心房肌和心室肌細胞膜上，是穩(wěn)定細胞膜電位的主要電流。由于它的內向整流特性，使動作電位平臺期K+外流減少，從而減少復極4相Na+-K+泵的能量消耗，隨細胞膜電位的逐漸復極化，Ik1逐漸增強，是復極3相的最主要電流，可加快AP的復極速度。研究發(fā)現(xiàn)，衰老對Ik1的影響有種系差異。Ik1的峰值在老年和成年的Fischer大鼠心肌細胞中無差異，而在Long-Evans大鼠的心肌細胞中增加，需要進一步研究Ik1滅活的機制〔9〕。

2.4 ATP敏感K+通道〔IK(ATP)〕 廣泛存在于機體的不同器官組織，對調節(jié)心臟功能、胰島細胞釋放胰島素、血管平滑肌張力的維持、神經(jīng)和骨骼肌的興奮性都起主要作用。它是細胞內的感受器，正常的心肌組織中IK(ATP)是關閉的，當發(fā)生心肌缺血，細胞內ATP/ADP的比值下降，并釋放出腺苷和其他一些因子，可引起通道開放，使AP平臺期有大量的K+外流，膜電位復極加速，Ca2+通道失活，APD縮短，甚至使細胞失去興奮性，減弱心肌收縮力和心肌能量消耗。在缺血預適應中IK(ATP)通道的開放起著極其重要的作用。Lee等〔11〕觀察30例冠脈搭橋的老年病人(年齡大于65歲)、120秒冠脈阻塞后ST改變、胸疼評分和心肌細胞乳酸鹽檢測，發(fā)現(xiàn)老年病人受損的缺血預適應可通過應用IK(ATP)激動劑或缺血時間延長至180秒逆轉。這說明IK(ATP)通道激活受損是老年人缺血預適應下降的原因。

生物學上，機體衰老過程包括內分泌和自主神經(jīng)的功能改變，將引起循環(huán)或局部激素水平如生長激素、甲狀腺激素、胰島素、血管緊張素Ⅱ和兒茶酚胺等發(fā)生改變，這些激素在分子和細胞水平上影響心臟〔12〕。在心肌細胞局部，它可與許多活性物質如纖維母細胞生長因子、轉化生長因子β、血管緊張素Ⅱ、內皮素、心房利尿肽、兒茶酚胺、腫瘤壞死因子α、血小板源生長因子和胰島素樣生長因子等相互作用，這些物質影響心肌細胞的生長、分化和基因表達的改變。有些活性物質如血管緊張素Ⅱ、內皮素已證明可引起細胞膜離子流的改變〔13〕，具有致心律失常作用;而臨床上應用轉換酶抑制劑(ACEI)可抑制心律失常的發(fā)生〔14〕。

衰老是復雜的生理現(xiàn)象，迄今為止，發(fā)現(xiàn)膳食限制是延緩哺乳動物衰老的唯一有效的方法。膳食限制可通過上調谷胱甘肽和其相關酶類的活性，調節(jié)體內氧化還原不平衡〔15〕;通過抑制NK-κB、AP-1和HIF-1這些轉錄因子的活性，降低年齡相關疾病的發(fā)病率〔16〕;通過一個與胰島素樣信號通路相似的信號轉導機制發(fā)揮神經(jīng)元內抗衰老作用〔17〕;可以增強突觸機能衰退的抵抗性，阻滯突觸長時程增強效應的減退〔18〕;減緩DNA修復能力的下降〔19〕。對恒河猴的研究發(fā)現(xiàn)，膳食限制可使甘油三酯減少、退黑激素氧化損傷下降、血漿胰島素水平下降、中心體溫降低、隨年齡增長而下降的硫酸脫氫表雄顯示高水平〔20〕。膳食限制是否可以減低老齡心律失常的發(fā)生，尚未見有關的研究。

由此可見，衰老引起心肌細胞局部內分泌的改變，主要通過對L-Ca2+通道和IK(ATP)通道的影響，使心臟傳導延遲、缺血預適應功能下降，體表ECG表現(xiàn)為傳導延遲、異常搏動和ST-T改變。這些變化能否通過限制飲食、應用ACEI等藥物來改善，尚需循證醫(yī)學進一步證實。

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〔2011-03-11收稿 2011-07-12修回〕

(編輯 曹夢園)

R541.7

A

1005-9202(2012)17-3842-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.17.127

山東省中青年基金資助項目(No.2006BS03051)

1 蘇州大學附屬第一醫(yī)院心內科

蔣文平(1932-)，男，博士，主任醫(yī)師，博士生導師，主要從事心律失常與心臟電生理研究。

李曉東(1967-)，女，博士，副主任醫(yī)師，碩士生導師，主要從事心律失常與心臟電生理研究。