陳福新
氯氮平作為非典型抗精神病藥,療效高,錐體外系不良反應(yīng)少見,病人易于接受,目前已廣泛用于臨床,其使用頻率已超過氯丙嗪和奮乃靜,位居第一[1]。隨著臨床使用的增加,氯氮平與新型抗抑郁藥物聯(lián)合使用的頻率越來越高,發(fā)生藥物相互作用的幾率也增加,應(yīng)引起臨床醫(yī)務(wù)人員的高度重視。
本藥易吸收,快速吸收型的達(dá)峰時間≤1.5 h,慢速型達(dá)峰時間為3~66 h,94%與血漿蛋白結(jié)合,主要經(jīng)1A2 酶代謝,次主要經(jīng)3A4 和2C19 酶代謝,次要經(jīng)2D6 和2C9 酶代謝,代謝途徑有環(huán)氧化物形成,硫酸化,葡萄糖醛酸化等[2],生物半衰期(T1/2)3.6~14.3h。每種酶都有特定的底物,底物即是經(jīng)該酶代謝的化合物,氯氮平作為酶底物,其治療指數(shù)窄,酶抑制劑增加藥物水平則易達(dá)中毒濃度;酶誘導(dǎo)劑降低藥物水平則易低于治療濃度。在聯(lián)合用藥治療時,誘導(dǎo)氯氮平代謝酶活性的藥物可降低其效價,而抑制這些酶活性的藥物則可增加其不良反應(yīng)。
2.1 與選擇性5-羥色胺回收抑制劑(SSRIs)選擇性5-羥色胺回收抑制劑(SSRIs)作為酶底物,其治療指數(shù)寬,酶抑制劑增加藥物水平則不易達(dá)中毒濃度;酶誘導(dǎo)劑降低藥物水平則不易低于治療濃度。SSRIs 與氯氮平的相互作用主要不是擔(dān)心氯氮平影響SSRIs 的血濃度,因?yàn)镾SRIs 的治療指數(shù)寬;而是擔(dān)心SSRIs 會抑制通過CYP 酶代謝的氯氮平,使其血藥濃度升高,增加氯氮平的不良反應(yīng)。
2.1.1 與氟西汀聯(lián)用 任顯峰等[3]將符合CCMD-3 的78 例慢性精神分裂癥患者隨機(jī)分為研究組(氯氮平聯(lián)合氟西汀組)和對照組(氯氮平組),采用陽性癥狀與陰性癥狀量表(PANSS)、陰性癥狀量表(SANS)和治療時出現(xiàn)的癥狀量表(TESS)分別于治療前、治療后4、8、12 周末進(jìn)行療效及不良反應(yīng)評定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療8 周后研究組PANSS 總分、陰性因子分、SANS 總分及分量表分均比治療前明顯下降,且陰性因子分顯著低于對照組;治療后4、8、12 周末TESS 評分,研究組低于對照組且治療后低于治療前,比較均有顯著性差異。吳慧潔[4]報(bào)道60 例長期住院陰性癥狀明顯的精神分裂癥患者,分別接受氯氮平聯(lián)合氟西汀和單用氯氮平治療,療程8 周,用BPRS、SANS、TESS 評定療效及不良反應(yīng),結(jié)果發(fā)現(xiàn)氯氮平聯(lián)合氟西汀組在治療后4、8 周SANS 評分較前差異均有顯著性(P <0.01),氯氮平組在治療后8 周SANS 評分與治療前比較差異也有顯著性(P <0.05),兩組在治療后4、8 周時,SANS 減分均數(shù)比較差異有顯著性(P <0.01)。提示氯氮平聯(lián)合氟西汀能明顯改善慢性精神分裂癥的陰性癥狀,且不良反應(yīng)較少,氯氮平聯(lián)合氟西汀對陰性癥狀的改善優(yōu)于單用氯氮平,起效時間快。
氯氮平主要經(jīng)1A2 酶代謝,次主要經(jīng)3A4 和2C19 酶代謝,次要經(jīng)2D6 和2C9 酶代謝,氟西汀20mg/d 重度抑制2D6 酶、中度抑制2C9 酶,輕~中度抑制3A4 和2C19 酶,輕度抑制1A2 酶,增加氯氮平血濃度50%~100%[5]。因此,二者聯(lián)用時應(yīng)注意監(jiān)測氯氮平的血藥濃度,以免發(fā)生氯氮平中毒。
2.1.2 與帕羅西汀聯(lián)用 丁小兵等[6]將以陰性癥狀為主、單用氯氮平的住院精神分裂癥病人58例,隨機(jī)分為研究組和對照組,分別聯(lián)合帕羅西汀和安慰劑治療,療程12 周,使用陽性癥狀與陰性癥狀量表(PANSS)和治療時出現(xiàn)的癥狀量表(TESS)評定,在治療前和治療4、8、12 周末各評定一次。結(jié)果顯示,兩組療效相當(dāng)(P >0.05),兩組治療前后PANSS 總分、陰性因子分評分比較,顯效時間均在用藥8 周后,12 周末研究組PANSS總分、陰性因子分明顯低于治療前,且兩組間比較研究組陰性因子分比對照組明顯降低,提示有顯著差異(P <0.01),帕羅西汀聯(lián)合氯氮平能顯著改善精神分裂癥的陰性癥狀,且少有不良反應(yīng)。
氯氮平經(jīng)肝細(xì)胞色素P450 1A2、2D6 代謝,代謝途徑有環(huán)氧化物形成,硫酸化,葡萄糖醛酸化等,帕羅西汀可抑制肝細(xì)胞色素P450 2D6、2C 3A,與氯氮平合用時,可影響其代謝,使氯氮平及其代謝物去甲氯氮平的穩(wěn)態(tài)血濃度顯著升高[7],同時也增加了抽搐和其它毒性作用的發(fā)生率。
2.1.3 與氟伏沙明聯(lián)用 氯氮平主要經(jīng)1A2 酶代謝,次主要經(jīng)3A4 和2C19 酶代謝,次要經(jīng)2D6和2C9 代謝,氟伏沙明重度抑制1A2 和2C19 酶,中度抑制3A4 和2C9 酶,輕度抑制2D6 酶,故能抑制氯氮平代謝,增加氯氮平血濃度5~10 倍[8]。當(dāng)氯氮平血濃度過高時,可發(fā)生癲大發(fā)作、意識模糊和譫妄。
2.1.4 與舍曲林聯(lián)用 氯氮平主要經(jīng)1A2 酶,次主要經(jīng)3A4、2C19 酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶代謝,次要經(jīng)2D6 酶和2C9 酶代謝,舍曲林輕~中度抑制2D6 酶,輕度抑制1A2、3A4、2C19 和2C9 酶,并抑制尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶,從而輕度抑制氯氮平代謝,理論上輕度增加其血藥濃度。
2.1.5 與西酞普蘭聯(lián)用 氯氮平主要經(jīng)1A2 酶代謝,次主要經(jīng)3A4 和2C19 酶代謝,次要經(jīng)2D6和2C9 代謝,西酞普蘭除輕度抑制2D6 酶以外,不抑制1A2、3A4、2C19 和2C9 酶。當(dāng)氯氫平與西酞普蘭聯(lián)用時,影響氯氮平血濃度甚微(0%~2%)[8]。但西酞普蘭高劑量時仍能顯著抑制2D6酶,可能增加氯氮平血藥濃度,因此,氯氮平與西酞普蘭的安全性是相對的。
2.2 選擇性去甲腎上腺素(NE)重?cái)z取抑制劑
與瑞波西汀聯(lián)用 瑞波西汀輕度抑制2D6 和3A4 酶,不抑制1A2、2C19 和2C9 酶,理論上輕度增加經(jīng)2D6 和1 或3A4 酶代謝的藥物濃度。氯氮平次要經(jīng)2D6 酶和次主要經(jīng)3A4 酶代謝,瑞波西汀輕度抑制2D6 和3A4 酶,理論上輕度增加氯氮平濃度。有資料研究了7 例伴抑郁癥狀的精神分裂癥或情感障礙病人,服氯氮平250~500mg/d,聯(lián)合瑞波西汀8mg/d 治療4 周,結(jié)果顯示不影響氯氮平和去甲氯氮平血藥濃度[8]。
2.3 5-羥色胺-去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRI)
SNRI 通過共同阻斷5-HT 和NE 的重?cái)z取,提高二者在突觸間隙的濃度而發(fā)揮抗抑郁作用。
2.3.1 聯(lián)用文拉法辛 連和談等[9]將60 例慢性精神分裂癥病人平均分為研究組(文拉法辛聯(lián)合氯氮平)和對照組(單用氯氮平),分別評定療效和不良反應(yīng)。結(jié)果治療12 周后研究組PANSS 總分、陰性因子分比治療前明顯降低,且陰性因子分顯著低于對照組,提示文拉法辛聯(lián)合氯氮平能明顯改善精神分裂癥病人的陰性癥狀、且不良反應(yīng)少。李昌英等[10]使用文拉法辛、舒必利分別作為氯氮平的輔助用藥,對84 例以陰性癥狀為主的分裂癥患者進(jìn)行對照研究,以簡明精神病量表(BPRS)、陰性癥狀量表(SANS)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)和治療時出現(xiàn)的癥狀量表(TESS)進(jìn)行評定。結(jié)果兩組有效率分別為73.79%、76.19%,無顯著性差異,治療4 周后BPRS、SANS、HAMD 和TESS 比較有顯著性差異(P <0.05),治療8 周后HAMD 差異非常顯著(P <0.01),BPRS 有顯著性差異(P <0.05),而SANS和TESS 則無顯著性(P >0.05),文拉法辛的主要不良反應(yīng)為口干、出汗、惡心及頭痛等癥狀,一般不須處理。作者認(rèn)為,在服氯氮平的基礎(chǔ)上,用文拉法辛作為治療精神分裂癥陰性癥狀的輔助藥,比舒必利更安全、不良反應(yīng)小。
文拉法辛主要經(jīng)2D6 酶代謝,次要經(jīng)3A4 酶代謝。理論上講,影響這兩種酶(尤其是影響2D6酶)活性的藥物,都可能影響文拉法辛血濃度。氯氮平主要經(jīng)1A2 酶代謝,次主要經(jīng)3A4 和2C19酶代謝,次要經(jīng)2D6 和2C9 酶代謝。兩者聯(lián)用,要警惕藥物相互作用,注意監(jiān)測血藥濃度。
2.3.2 與度洛西汀聯(lián)用 度洛西汀主要經(jīng)1A2酶代謝,次要經(jīng)2D6 酶代謝,也經(jīng)2C19 酶代謝;從抑制代謝途徑上看,度洛西汀抑制1A2 和2D6酶。理論上講,影響這3 種酶(尤其是影響1A2酶)活性的藥物,都能影響度洛西汀血濃度。氯氮平主要經(jīng)1A2 酶代謝,次主要經(jīng)3A4 和2C19 酶代謝,次要經(jīng)2D6 和2C9 酶代謝。從理論上來說,兩者應(yīng)該避免聯(lián)用,必須聯(lián)用時,應(yīng)該減少兩藥的劑量,警惕藥物相互作用,注意監(jiān)測血藥濃度。
2.4 NE 和特異性5-HT 能抗抑郁劑(NaSSA)
與米氮平聯(lián)用 蔣幸衍等[11]將72 例慢性精神分裂癥患者隨機(jī)分為合用組和單用組,分別給予氯氮平合用米氮平及單用氯氮平治療,療程12周。采用陽性與陰性癥狀量表(PANSS)、治療時出現(xiàn)的癥狀量表(TESS)評定療效和不良反應(yīng)。結(jié)果顯示治療4 周后合用組陰性癥狀因子分及8、12 周后兩組PANSS 總分和各因子分與治療前比較有顯著下降;治療8 周及12 周末兩組間比較PANSS 總分及陰性癥狀分以合用組下降顯著。作者認(rèn)為,氯氮平合并米氮平優(yōu)于單用氯氮平治療精神分裂癥陰性癥狀的療效。
米氮平經(jīng)1A2、2D6 和3A4 酶代謝,理論上講,影響這3 種酶活性的藥物都可影響米氮平血濃度。氯氮平主要經(jīng)1A2 酶代謝,次主要經(jīng)3A4和2C19 酶代謝,次要經(jīng)2D6 和2C9 酶代謝。如果只影響其中一條途徑,未必能顯著影響米氮平血濃度,但氯氮平對1A2、2D6 和3A4 酶均有影響,二者最好避免聯(lián)用,以避免藥物相互作用。
2.5 其他抗抑郁藥物
2.5.1 與安非他酮聯(lián)用 安非他酮為5-HT 與NA 再吸收阻滯劑,主要經(jīng)2B6 酶代謝,次要經(jīng)1A2、3A4、2C19、2E1 和2A6 酶代謝,理論上講,影響2B6 酶活性的藥物均可影響安非他酮血濃度。安非他酮重度抑制2D6 酶,其主要代謝物羥基安非他酮也抑制2D6 酶,氯氮平次要經(jīng)2D6 酶和次主要經(jīng)3A4 酶代謝,安非他酮可增加氯氮平的血藥濃度。
2.5.2 與曲唑酮聯(lián)用 曲唑酮是5-HT 再攝取抑制劑的代表藥物。曲唑酮像米氮平一樣,經(jīng)1A2、2D6 和3A4 酶代謝,曲唑酮經(jīng)2D6 酶轉(zhuǎn)化為m-氯苯哌嗪,m-氯苯哌嗪又經(jīng)2D6 酶進(jìn)一步代謝,但氯氮平對1A2、2D6 和3A4 酶均有影響,從理論上講,氯氮平會影響曲唑酮血濃度,二者最好避免聯(lián)用,以避免藥物相互作用。
1 吳天誠,唐桂蓉.精神分裂癥男女住院病人抗精神病藥物治療的現(xiàn)狀分析[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,1996,6(2):82~84.
2 侯靜.影響氯氮平藥代動力學(xué)的物質(zhì)[J].國外醫(yī)學(xué)精神病學(xué)分冊,1998,25(3):179~181.
3 任顯峰,鄭素娟,馬召紅.氯氮平合并氟西汀治療慢性精神分裂癥陰性癥狀的對照研究[J].中國民康醫(yī)學(xué),2004,16(7):6~8.
4 吳慧潔.氯氮平合并氟西汀治療精神分裂癥陰性癥狀的對照研究[J].山東精神醫(yī)學(xué),2005,18(2):45~47.
5 陳福新.氟西汀與抗精神病藥物相互作用[J].中國執(zhí)業(yè)藥師,2011,8(9):15~18.
6 丁小兵,繆宏衛(wèi),張建華,等.帕羅西汀合并氯氮平治療精神分裂癥的陰性癥狀[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生,2006,6(1):51~53.
7 葉顯撐,王洪泉.選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑與藥物的相互作用[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,1998,18(9):416~418.
8 汪春運(yùn).不典型抗精神病藥物的相互作用[J].四川精神衛(wèi)生,2010,23(3):181~185.
9 連和談,李麗霞.氯氮平合并文拉法辛治療精神分裂癥陰性癥狀臨床觀察[J].山東精神醫(yī)學(xué)雜志,2006,19(1):57~59.
10 李昌英.萬拉法新與舒必利輔助治療精神分裂癥陰性癥狀的比較研究[J].上海精神醫(yī)學(xué),2003,14(1):41~43.
11 蔣幸衍,蔣金彪.氯氮平與米氮平治療慢性精神分裂癥臨床觀察[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2006,16(6):370~371.