楊 正 時(shí)

(1中國(guó)食品藥品檢定研究院，北京，100050;2河北省預(yù)防獸醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)

戊型肝炎是由戊型肝炎病毒(Hepatitis E virus，HEV)引起的腸道傳播的非甲非乙型肝炎(ET－NANBH)。戊肝病毒是單股正鏈RNA病毒，現(xiàn)已從杯狀病毒科中除去［1］，在2004年第8次病毒分類國(guó)際委員會(huì)上正式建立一個(gè)新的病毒科，即戊型肝炎病毒科(family Hepeviridae)，僅有一個(gè)屬，即戊型肝炎病毒屬(genus Hepevirus)，戊型肝炎病毒(HEV)是其唯一的一個(gè)典型種(http://www．ncbi．nlm．nih．gov/8th report ICTV/)。有4個(gè)基因型，基因1型和2型在熱帶和某些非熱帶地區(qū)通常由于糞便污染供水而引起戊型肝炎的暴發(fā)和流行;與其相反，基因3型和4型更具多樣化的變種，發(fā)現(xiàn)于西方和非熱帶國(guó)家的散發(fā)病例，同時(shí)，其來(lái)源與動(dòng)物源性感染有關(guān)［2］。

1 戊肝病毒在動(dòng)物中的分布

1997年，在美國(guó)發(fā)現(xiàn)戊型肝炎病毒的第一個(gè)動(dòng)物株，即豬戊型肝炎病毒(Swine hepatitis E vivus，Swine HEV)［3］。豬HEV普遍存在于美國(guó)中西部地區(qū)的牧群中，3月齡以上的豬中多數(shù)呈血清學(xué)陽(yáng)性，小豬天然的被豬HEV所感染，在臨床上表現(xiàn)正常，在顯微鏡下可觀察到肝炎病毒，在血清學(xué)陽(yáng)轉(zhuǎn)前有病毒血癥。

美國(guó)的豬HEV與人HEV的兩個(gè)美國(guó)株在種系發(fā)生上密切相關(guān)，與世界不同地區(qū)的HEV株在遺傳學(xué)上有不同的距離。HEV株間的變異與差別主要由于地理上相距遠(yuǎn)近的不同，是HEV在長(zhǎng)期傳播途徑中逐漸演變和進(jìn)化的結(jié)果。HEV具有種間傳播(Interspecies transmission)，或謂種交叉感染，跨種感染(cross－species infection)，豬HEV可感染非人靈長(zhǎng)類，人HEV也可感染豬［4］。因此，豬獸醫(yī)及與豬有關(guān)的從業(yè)人員對(duì)HEV感染更具危險(xiǎn)性。此外，尚有其他動(dòng)物可攜帶HEV，在美國(guó)和其他國(guó)家的野鼠中檢測(cè)到抗HEV抗體。在美國(guó)，從肝炎肝大綜合癥的雞中分離到HEV。在越南，有44%的雞，76%的豬，27%的狗，9%的鼠檢測(cè)到HEV抗體［5］。也有報(bào)告在HEV呈流行的索馬里、塔吉克斯坦、土庫(kù)曼斯坦等國(guó)家中，29% ～62%的牛呈HEV抗體陽(yáng)性;而不具流行的烏克蘭，僅12%的牛呈HEV抗體陽(yáng)性;在土庫(kù)曼斯坦，42% ～67%的山羊和綿羊也發(fā)現(xiàn)抗體HEV IgG。在恒河猴中也測(cè)得自然存得的HEV抗體。這些血清學(xué)資料表明這些動(dòng)物物種曾暴露于HEV(或相關(guān)因子)，同時(shí)它們也可能作為動(dòng)物貯存源。

2 種間傳播的基因型

豬HEV只有2個(gè)基因型——3型和4型。3型的交叉種間感染已被實(shí)驗(yàn)證實(shí)。引起人急性戊肝的3型、4型的人HEV株，與3型、4型的豬HEV株在遺傳學(xué)上密切相關(guān)，在某些病例與3型、4型的豬HEV一致，表明3型、4型HEV能夠種間感染，豬是貯存宿主［6］。那么，1型和2型HEV是否也能跨種感染，是否也在豬中存在。Cooper等［7］選擇了墨西哥和泰國(guó)HEV進(jìn)行了研究。因?yàn)樵谀鞲缛薍EV僅有2型，而泰國(guó)是1型HEV流行的國(guó)家，使用RT－PCR檢查泰國(guó)和墨西哥豬血清和(或)糞便中HEV RNA。在泰國(guó)從2～4月齡豬血清中檢出10/26的豬HEV，但在其它年齡組的50頭豬血清中沒有檢出HEV;在墨西哥2～4月齡豬的血清和糞便中分別檢出豬HEV RNA，分別為81125和28192，在墨西哥豬中檢出豬HEV抗體約81%。對(duì)44個(gè)豬HEV分離物作了ORF2區(qū)的序列分析，顯示在泰國(guó)和墨西哥豬標(biāo)本中檢出的所有豬HEV均為基因3型。此一結(jié)果表明，在人HEV1型和2型優(yōu)勢(shì)的國(guó)家的豬中不存在基因1型和2型的豬HEV，僅僅3型和4型HEV株具有動(dòng)物源性傳染的潛力。另外，豬雖然很容易地被3型的人HEV株(VS－2)感染，但在實(shí)驗(yàn)條件下試各用1型(Sar－55株)和2型(Mexico－14株)感染豬沒有成功［8］。從1型和2型在人群中盛行的這些國(guó)家的豬中沒有檢測(cè)到1型和2型。因此，與3型、4型不同，1型和2型HEV嚴(yán)格于人，不是動(dòng)物源性傳染病。

3型HEV曾在許多國(guó)家的豬中檢出。引發(fā)人急性戊肝的大多數(shù)散發(fā)病例，在許多工業(yè)化國(guó)家，包括美國(guó)在健康人群中有一個(gè)明顯的比例被檢測(cè)到，進(jìn)一步說明為動(dòng)物源性傳染病。而4型在日本，由于在豬與人HEV間高度基因相似性而認(rèn)為4型可引起人的散發(fā)性戊肝。Nishizawa［9］報(bào)告，在2002年從日本北海道出生的4月齡豬中分離的HEV與在1997年從居住在北海道的一急性戊型肝炎患者分離的HEV在ORF2部分序列中100%一致，二者含有的ORF1－3，其核苷酸相似性在99%，ORF1－3氨基酸序列的一致性分別達(dá)99．8%～100．0%，說明從人分離的4型HEV來(lái)源于當(dāng)?shù)氐呢i，人的4型戊型肝炎是由豬引發(fā)的一種動(dòng)物源性傳染病。Takahashi等［10］檢測(cè)分析了在1990年出生的1～6月齡并在豬場(chǎng)中長(zhǎng)大的24個(gè)日本豬的血清樣本，使用純化重組的ORF2蛋白標(biāo)記的ELISA方法。在9只1～2月齡小豬中沒有檢測(cè)到抗HEV的IgG，但從4只3月齡豬中的2只(50%)與所有4～6月齡的9只豬中檢測(cè)到了抗HEV的IgG。從感染豬獲取HEV在412 n+序列上與豬及人的4型株的同源性分別為83．2%和93．4%，同時(shí)也最密切相關(guān)于基因4型的一日本1998年的急性戊肝病人的毒株。在豬株中它最密切于日本源株，同源性達(dá)93．0%。種系發(fā)生分析表明，日本內(nèi)源性的豬HEV早在1990年已在日本流行，且豬是人4型HEV感染的貯存宿主。

3 食用未熟豬肝引發(fā)戊肝［11，12］

3．1 臨床概況

在2001年1月～2002年12月間，日本北海道札幌和Kitami等2個(gè)城市醫(yī)院收治臨床診斷為散發(fā)性急性肝炎或暴發(fā)性肝炎(Fulminant hepatitis)38例，除9例為甲、乙、丙等3種肝炎外，其余29例為非甲、非乙、非丙急性或暴發(fā)性肝炎，其中10個(gè)病人(34%)由ELISA檢出抗戊型肝炎病毒IgG和IgM抗體，因此確診為急性或暴發(fā)性肝炎。總膽紅素為56～260 mg/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶為1 274～4 100 IU/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶1 193～4 650 IU/L，有7個(gè)病人在1個(gè)月內(nèi)肝功能變?yōu)檎＃溆?個(gè)病人中，1個(gè)為86歲老者(9號(hào))，有嚴(yán)重黃疸，持續(xù)3．5個(gè)月;另2人為暴發(fā)性肝炎因肝衰竭死亡。所有10個(gè)病人在入院時(shí)HEV RNA陽(yáng)性，從2個(gè)病人獲得的HEV基因型為3型，其余8人是4型。

3．2 豬肝與戊肝因果的流行病學(xué)調(diào)查

10個(gè)病人在病前6個(gè)月內(nèi)從無(wú)出國(guó)旅游，也未與外籍旅游者接觸，無(wú)與豬接觸史，無(wú)輸血史。9號(hào)病人在敘述病史時(shí)說在病前19～25 d曾食用過煮過的豬肝，該病人獨(dú)居。第一次在住地附近的食品雜貨店中購(gòu)買加工的生豬肝，然后在家油煎肝片，吃了7 d，在最后一次吃豬肝后的第19天出現(xiàn)黃疸，并感全身不適。他的敘述促使醫(yī)生對(duì)其余9個(gè)病人詢問在發(fā)病前是否食用過豬肝，9個(gè)病人中有8個(gè)說在病前2周～2個(gè)月前曾食用烤豬肝。因肝衰竭已死亡的6號(hào)病人的妻子說，他們從未在家里吃過豬肝，但是她沒有否認(rèn)她丈夫在日式酒吧喝酒時(shí)，可能吃過半煮透的豬肝，他已有30年的飲酒史。當(dāng)醫(yī)生隨機(jī)的詢問在相同時(shí)期內(nèi)住院的22個(gè)非急性戊肝病人，他們都否認(rèn)在病前食用過豬肝。因此表明，食用過豬肝與急性或暴發(fā)性肝炎中的戊肝發(fā)病有明顯的因果關(guān)系。

3．3 豬肝中HEV檢驗(yàn)

為了調(diào)查生豬肝是否污染了戊肝病毒，于2002年12月19日～2003年2月26日，在病人居住的北海道25家食品雜貨店中購(gòu)取在北海道飼養(yǎng)的家豬生豬肝363袋，從7袋(1．9%)生豬肝中檢出HEV RNA，病毒含量在豬肝中102～107拷貝/g，序列測(cè)定分別為3型和4型。412核苷酸序列中彼此間的差異為0～22．2%。豬肝97號(hào)、98號(hào)購(gòu)自同一商店，在2003年1月12日僅存2袋，分離的病毒具有彼此一致的序列和相同的病毒負(fù)荷107拷貝/g，表明該2袋中的豬肝片是來(lái)自同一頭豬的肝臟。分離病毒234和325，有相同的帶有6個(gè)共同雙關(guān)性Y編碼(T或C)的412核苷酸序列，但它們分離于不同商店的豬肝片和豬肝塊，標(biāo)記日期也不同，病毒負(fù)荷分別為105拷貝/g或103拷貝/g，表明分離出234號(hào)和325號(hào)病毒的豬肝是來(lái)自同一豬群的不同個(gè)體的肝臟。

從豬肝145號(hào)分得的4型豬HEV與從86歲男性病人分得的HEV核苷酸序列100%一致。豬肝中2個(gè)3型分離物(234，325)與從一居住在北海道，在發(fā)病前20 d吃過未煮熟豬肝的44歲病人分離的HEJA4一致性為98．5% ～100．0%。其余的從豬肝分離的4株HEV與日本人源HEV的核苷酸序列密切一致性達(dá)91．0% ～94．4%。這些結(jié)果表明，不充分煮熟的豬肝可以將戊肝病毒傳播到人，是戊型肝炎動(dòng)物病源性的直接證據(jù)。

4 食用未熟鹿肉引發(fā)戊肝

日本Shuchin Tei［13］報(bào)告，一44歲男性病人(O－1)在2003年4月16日主訴發(fā)熱、惡心和不適，基于丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高，診斷為急性肝炎。4月15日，其父(O－2)發(fā)病，癥狀與其兒子的癥狀相似。在1周內(nèi)，又有一兄弟(O－3)和另一家庭的1個(gè)朋友(H－6)也得肝炎。所有病人甲型、乙型、丙型病毒的血清學(xué)標(biāo)志均為陰性。在4月29日，所有病者的血清樣本戊型肝炎病毒RNA陽(yáng)性，對(duì)HEV抗體IgM，IgG均陽(yáng)性，因而診斷為戊型肝炎。

因首發(fā)病人曾于病前(2003年2月15～17日)到過中國(guó)，原認(rèn)為是輸入性病例在家庭內(nèi)傳播。在敘述病史中得知食用過2只野外捕獲的日本鹿(Sika deer，Cervus Nippon nippon)的生肉，像吃Sashimi或Sushi那樣。在病前7周期間曾吃過3次，因此懷疑由生鹿肉引起的動(dòng)物源性傳播。出現(xiàn)病患的這2個(gè)家庭(O，H)成員間時(shí)常交換或共享季節(jié)性時(shí)令食品?？尚业纳杏幸恍┦Ｓ嗟穆谷獗４嬖诒駜?nèi)。用PCR檢測(cè)HEV RNA，發(fā)現(xiàn)2月22日食用過的鹿肉(鹿肉1)陽(yáng)性，但另外一頭鹿的肉(鹿肉2，鹿肉3)，在4月曾吃過2次，為陰性。這一結(jié)果由另外實(shí)驗(yàn)室所證實(shí)。該實(shí)驗(yàn)室從未做過HEV RT－PCR，因此也排除了實(shí)驗(yàn)污染的可能性，在鹿肉1中，HEV的滴度約105拷貝/g。

從鹿肉和病人的HEV RNA，在開放讀碼框架(ORF1)326個(gè)核苷酸測(cè)定序列，鹿肉HEV序列與病人O2，O3，H6中的HEV序列100%一致。從O1來(lái)源的HEV和其它3個(gè)分離的HEV僅有1個(gè)核苷酸的差異，即99．7%同源性。在2個(gè)家庭中的其他3名成員沒有感染HEV，有2名雖然吃過HEV RNA陰性的鹿肉2～3次，完全沒有食用過HEV RNA陽(yáng)性鹿肉。沒有患病的H家庭的另一成員說他的父親(病人H6)吃的最多，他自己僅品嘗一點(diǎn)點(diǎn)。因此，戊肝僅在2個(gè)家庭中吃了相當(dāng)顯著量鹿肉的成員中發(fā)生。從種系發(fā)生樹上顯示，上述HEV在基因3型中形成一個(gè)小簇，與旁鄰的一些其它的日本株有一定的遺傳距離。這些資料表明，4個(gè)病人是食用了2月22日的生的鹿肉引起的HEV感染，這些發(fā)現(xiàn)為HEV作為動(dòng)物源性傳播提供了直接的證據(jù)。

事后進(jìn)一步研究，日本鹿HEV帶毒率是低的，認(rèn)為是病毒的偶然宿主(Accidental host)［14，15］。在歐洲，野生反芻動(dòng)物中HEV感染限于Roe deer(Capreolus Capreolus)和Red deer(Cervus elaphus)能作為HEV宿主［16～18］。在西班牙，相對(duì)高的HEV血清頻率檢測(cè)于家豬和野豬，因此認(rèn)為HEV感染可能是廣泛分布的。紅鹿是重要野味肉食來(lái)源，在2000～2009年間檢測(cè)了野放和家養(yǎng)的968個(gè)紅鹿血清樣本，HEV抗體陽(yáng)性率為10．4%，HEV RNA陽(yáng)性率為13．6%，表明鹿肉對(duì)人類有潛在的危險(xiǎn)［19］。

5 戊肝感染的職業(yè)危險(xiǎn)

豬HEV在豬群中的普遍存在以及種間傳播的實(shí)驗(yàn)與食用生豬肝感染戊肝的報(bào)告，已經(jīng)說明人HEV感染可能是通過與豬的接觸。因此推測(cè)豬獸醫(yī)和其它的豬業(yè)有關(guān)人員可能具有動(dòng)物源(豬源)感染的危險(xiǎn)。

Meng等［20］從2個(gè)戊肝地方性流行的國(guó)家中進(jìn)行了初步調(diào)查，在中國(guó)發(fā)現(xiàn)11個(gè)豬業(yè)人員中全部抗戊肝抗體陽(yáng)性，在泰國(guó)7個(gè)有關(guān)人員中5個(gè)陽(yáng)性。在中國(guó)31個(gè)正常供血員中17個(gè)(55%)抗體呈陽(yáng)性。由于所試人員數(shù)量有限，以及戊肝地方流行的國(guó)家，在正常供血員中高度戊肝抗體背景水平，因此需要更大量的樣本數(shù)量的同時(shí)，最好選擇在戊肝不常見的工業(yè)化國(guó)家作試驗(yàn)，以證實(shí)由豬傳播戊肝到人的危險(xiǎn)，于是以在美國(guó)為主采集更多人群樣本進(jìn)行血清流行病學(xué)調(diào)查。

用人HEV(Sar－55)與豬HEV等2種不同的重組HEV衣殼抗原，同時(shí)檢測(cè)豬獸醫(yī)和正常供血員等2種人群的戊肝抗體，468名豬獸醫(yī)用Sar－55抗原檢測(cè)時(shí)，109例(23%)戊肝陽(yáng)性，用豬戊肝抗原檢測(cè)時(shí)則為97例(21%)陽(yáng)性。美國(guó)8個(gè)州的295名豬獸醫(yī)陽(yáng)性率分別為26%與23%，Sar－55抗原比豬HEV抗原略敏感些。8個(gè)州的400名正常供血員的人HEV抗原與豬HEV抗原的陽(yáng)性率分別為18%和16%。在這8個(gè)州中，豬獸醫(yī)戊肝抗體陽(yáng)性率比正常供血員的陽(yáng)性率，用人HEV抗原試驗(yàn)時(shí)多1．46倍，用豬HEV試驗(yàn)時(shí)多1．51倍。在8個(gè)州中，豬獸醫(yī)與供血員抗HEV抗體頻率有一定差異，明尼蘇達(dá)州比阿拉巴馬州抗體陽(yáng)性多出6倍，因?yàn)樵谶@8個(gè)州中，除阿拉巴馬州外，其余各州均為美國(guó)主要的豬肉生產(chǎn)州。其它21個(gè)州的93名豬獸醫(yī)中也有16%呈抗體陽(yáng)性，其它國(guó)家的37名豬獸醫(yī)中22%呈抗體陽(yáng)性。

在研究諸多的豬獸醫(yī)感染戊肝的危險(xiǎn)因素中，皮膚劃傷和割破而致與豬血的接觸，以及與豬有關(guān)的工作時(shí)間長(zhǎng)短均與抗體陽(yáng)性率無(wú)關(guān)，因?yàn)楫?dāng)豬感染戊肝病毒時(shí)，病毒血癥僅持續(xù)1～2周，病毒在糞便中排泄僅若干周。在對(duì)獸醫(yī)中常見的4種職業(yè)類型研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，唯有獸醫(yī)學(xué)生比其它3種的工業(yè)獸醫(yī)師、科研獸醫(yī)師、診療獸醫(yī)師的抗體頻率低，主要是獸醫(yī)學(xué)生均在30歲以下，年齡因素可影響抗體的陽(yáng)性率。按年齡分組，超過60歲的豬獸醫(yī)師39%呈抗體陽(yáng)性，小于30歲的陽(yáng)性率僅為13%，超過60歲的豬獸醫(yī)師與供血員的抗體陽(yáng)性比小于30歲的多4倍。結(jié)果表明，豬獸醫(yī)師比正常供血員有較高的戊肝感染的危險(xiǎn)。

Li等［21］報(bào)告，中國(guó)南方8個(gè)農(nóng)村社區(qū)，那里家庭養(yǎng)場(chǎng)，豬舍緊鄰家居，該地區(qū)24個(gè)病毒分離株中23個(gè)為基因4型?；?型是中國(guó)戊肝的主要病因，豬是主要貯存宿主。人群中抗HEV IgG血清陽(yáng)性積累在≤60歲的人群里，約每年(歲)增加1%，30歲以后男性比女性增加更高，總的血清陽(yáng)性率為43%(25% ～66%)。統(tǒng)計(jì)表明，HEV感染在中國(guó)南方至少已流行60年。Zheng等［22］報(bào)告了2000～2004年在中國(guó)靠近上海的東部地區(qū)HEV感染的調(diào)查，血清抗體陽(yáng)性率職業(yè)暴露＞15年的為85．5%，5～14年為74．6%，＜5年為68．0%，總的對(duì)豬職業(yè)暴露抗體陽(yáng)性率為75．9%。也進(jìn)一步證明了與豬接觸的職業(yè)危險(xiǎn)性。在中國(guó)，從人分離的HEV為1型和4型，而從豬分離的僅為4型。筆者認(rèn)為，在20世紀(jì)80年代和90年代早期，基因1型是中國(guó)優(yōu)勢(shì)基因型，在2000年以后的21世紀(jì)開始，基因4型已成為中國(guó)戊肝的主要病原。在歐洲，與豬職業(yè)有關(guān)人員主要是豬場(chǎng)主、農(nóng)場(chǎng)主、豬屠宰工人、豬獸醫(yī)師和非暴露于豬的普通居民，其抗體水平差距增大［23］。也有人以豬作為寵物來(lái)飼養(yǎng)，自由出入主人房?jī)?nèi)，經(jīng)常撫摸，清理臟物而被感染戊肝［24］。

6 其它動(dòng)物的戊肝病毒

鼠與鼠戊肝病毒在人類戊型肝炎感染中的作用是有爭(zhēng)議的。Purcell等［25］對(duì)鼠戊肝病毒(Rat HEV)進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)研究，不能明顯的傳染恒河猴。從洛杉磯分離的鼠HEV在核苷酸序列與氨基酸水平與德國(guó)的2株鼠HEV十分相似(85．3% ～96．3%)，而與其它的哺乳動(dòng)物株僅有約60%的同源性。因此認(rèn)為鼠HEV為一個(gè)新的HEV基因型［26］。鼠HEV實(shí)驗(yàn)感染顯示不很典型，病毒血癥的滴度與持續(xù)時(shí)間、糞便排毒量比其它哺乳動(dòng)物HEV感染時(shí)為弱，在實(shí)驗(yàn)感染動(dòng)物中僅引起低限度肝炎(Minimal hepatitis)，肝臟酶水平很少增加到高于基礎(chǔ)水平，組織學(xué)損害雖有存在，但輕微，不與臨床相關(guān)。猴對(duì)哺乳動(dòng)物基因型1～4，包括豬HEV都高度敏感，但曾使用＞100 000的病毒感染劑量靜脈注射于猴而未有感染，沒有病毒血癥，也未產(chǎn)生抗HEV抗體，這與禽HEV(Avian HEV)［27］對(duì)猴缺乏感染性相似，所以Purcell認(rèn)為，無(wú)論是鼠HEV還是禽HEV，以及近年發(fā)現(xiàn)的在兔中的戊肝病毒［28］，都不構(gòu)成對(duì)人類的動(dòng)物源性感染的威脅。

最近對(duì)來(lái)自野鼠［29］、兔［30］、雪貂［31］和禽［32］的戊肝病毒的流行病學(xué)意義也作了更深入的討論，歐洲多個(gè)國(guó)家對(duì)在豬肉生產(chǎn)鏈中的戊肝病毒的追蹤作了更進(jìn)一步的調(diào)查研究［33，34］，說明戊肝的動(dòng)物源性傳播正在受到社會(huì)各界的更廣泛的重視。

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