李 麗，方臻飛，朱 丹

先天性心臟病是我國兒童最常見先天性疾病，占出生活產(chǎn)嬰兒的7%～8%，其中左向右分流型約占先天性心臟病的60%～70%。左向右分流型先天性心臟病的肺動(dòng)脈高壓（pulmonary artery hypertension，PAH）發(fā)生率較復(fù)雜先天性心臟病少，病情進(jìn)展較緩慢，85%～90%可存活至成人[1]，若治療不及時(shí)，約5%～10%成人左向右分流先天性心臟病患者將繼發(fā)不同程度的肺動(dòng)脈高壓，最終發(fā)展為艾森曼格綜合征，此期肺動(dòng)脈高壓不因先天性心臟病矯正術(shù)后而逆轉(zhuǎn)，嚴(yán)重影響治療效果甚至失去手術(shù)時(shí)機(jī)[2]。腦鈉肽[3]（brain natriuretic peptide，BNP）是一種心臟神經(jīng)激素，在受到生理刺激激活時(shí)突爆式合成，BNP分泌增加的主要原因?yàn)槭冶趶埩υ黾蛹靶氖胰萘窟^度擴(kuò)張。氮末端腦鈉肽前體[4]（N－terminal pro－brain natriureticpeptide，NT－proBNP）與BNP同源釋放但并非1∶1釋放，可應(yīng)用于肺動(dòng)脈高壓的預(yù)后評估[5]；預(yù)測新生兒是否合并先天性心臟病[6]。本實(shí)驗(yàn)旨在通過檢測介入封堵術(shù)前血漿NT－proBNP濃度，研究NT－proBNP濃度與先天性心臟病的相關(guān)性以及與肺動(dòng)脈高壓的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2010年6月—2010年10月在中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心血管介入中心行介入封堵術(shù)的左向右分流先天性心臟病患者83例作為研究對象（實(shí)驗(yàn)組），男41例，女42例；年齡18歲～49歲（32.0歲±12.1歲）。將83例患者依據(jù)肺動(dòng)脈平均壓（mPAP）分為4組：無PAH組36例，mPAP＜25mmHg；輕度PAH組14例，25mmHg＜ mPAP＜35mmHg；中度PAH組12例，35mmHg＜mPAP＜50mmHg；重度PAH組21例，mPAP＞50mmHg。另選20名體檢中心健康正常人作為對照（對照組），男10名，女10名；年齡18歲～49歲（31.0歲±10.1歲）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 入選患者均為單純房間隔缺損（ASD）、室間隔缺損（VSD）、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA），并經(jīng)體格檢查、X線、心電圖及經(jīng)胸心臟超聲檢查（TTE）確診。年齡18歲～49歲，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＞50%。符合2011年我國常見先天性心臟病介入治療中國專家共識(shí)中ASD、VSD、PDA介入封堵適應(yīng)證。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并其他心臟畸形或其他血液內(nèi)分泌、代謝系統(tǒng)疾病者；其他原因如合并有特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、遺傳性肺高壓、慢性血栓和／或栓塞性肺循環(huán)、結(jié)締組織疾病、門靜脈高壓、呼吸系統(tǒng)疾病、肺靜脈閉塞?。蚊?xì)血管瘤及伴有左心相關(guān)性疾病致肺高壓者；合并其他心臟畸形或復(fù)雜先天性心臟??；心臟彩超LVEF≤50%患者；合并有高血壓、心瓣膜病、冠心病、心功能不全、高度房室傳導(dǎo)阻滯、腎功能異常、心房纖顫者。所有入選者均為竇性心律，其余排除標(biāo)準(zhǔn)同2011年我國常見先天性心臟病介入治療中國專家共識(shí)[7]ASD、VSD、PDA介入封堵禁忌證。

1.4 觀察指標(biāo) 術(shù)前均接受臨床體格檢查，術(shù)前3d內(nèi)進(jìn)行胸片、12導(dǎo)聯(lián)體表心電圖、心臟彩超、三大常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、電解質(zhì)、血糖、甲狀腺功能等。接受心導(dǎo)管術(shù)前采集取肘靜脈血5mL，采用電化學(xué)發(fā)光法測定血漿NT－proBNP濃度。封堵術(shù)前均行右心導(dǎo)管檢查，記錄右房壓力、右室壓力、肺動(dòng)脈收縮壓（SPAP）、mPAP。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 符合正態(tài)分布和方差齊性的情況下多組間比較采用重復(fù)測量方差分析，組間比較LSD法。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。變量間相關(guān)性分析采用直線回歸方程，Pearson相關(guān)檢驗(yàn)，所有檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)。用ROC曲線評估NT－proBNP水平對輕度、中度、重度肺高壓診斷界點(diǎn)及敏感性和特異性，用SPSS13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié) 果

2.1 先天性心臟病不同程度PAH組和對照組血NT－proBNP比較 先天性心臟病不同程度PAH組血漿NT－proBNP水平明顯高于正常對照組，重度PAH組＞中度PAH組＞輕度PAH組＞無PAH組＞正常對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。詳見表1。

表1 先天性心臟病不同程度PAH組和對照組血NT－proBNP比較（±s）

表1 先天性心臟病不同程度PAH組和對照組血NT－proBNP比較（±s）

組別 n NT－proBNP（pg／mL）正常對照組20 24.0±14.7無PAH組 36 48.0±16.21）輕度PAH組 14 89.0±41.01）2）中度 PAH 組 12 232.0±85.21）2）3）重度 PAH 組 21 284.0±47.51）2）3）4）與正常對照組比較，1）P＜0.01；與無PAH組比較，2）P＜0.01；與輕度PAH組比較，3）P＜0.01；與中度PAH組比較，4）P＜0.01

2.2 各PAH組血漿NT－proBNP與相關(guān)因素的關(guān)系mPAP受到SPAP的影響，全肺阻力（PVR）受到mPAP影響，故分析相關(guān)性采用單因素直線回歸方程分析。mPAP與NT－proBNP水平呈正相關(guān)（r＝0.893，t＝17.849，P＝0.000），SPAP與NT－proBNP水平呈正相關(guān)（r＝0.921，t＝21.333，P＝0.000），PVR與NT－proBNP水平呈正相關(guān)（r＝0.844，t＝14.141，P＝0.000）。

2.3 各PAH組pro－BNP診斷界值ROC曲線相關(guān)參數(shù) 采用ROC曲線評估血漿NT－proBNP水平對輕度、中度、重度肺高壓的診斷界點(diǎn)靈敏度、特異度及曲線下面積。血漿NT－proBNP濃度67.5pg／mL診斷輕度PAH有較高的診斷價(jià)值；血漿NT－proBNP濃度147.0pg／mL診斷中度PAH、重度PAH有一定的診斷價(jià)值，詳見表2。

表2 各PAH組pro－BNP診斷界值ROC曲線相關(guān)參數(shù)

3 討 論

左向右分流型先天性心臟病占先天性心臟病的60%～70%，異常分流會(huì)導(dǎo)致心臟不同程度容量負(fù)荷及壓力負(fù)荷改變，5%～10%成人先天性心臟病患者繼發(fā)不同程度肺動(dòng)脈高壓。房間隔缺損6%～9%發(fā)展為肺動(dòng)脈高壓[8，9]。成人室間隔缺損約50%伴有肺動(dòng)脈高壓。肺動(dòng)脈高壓是先天性心臟病最常見的并發(fā)癥，是其最重要的致殘、致死原因之一。先天性心臟病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓早期表現(xiàn)為動(dòng)力型，也稱可逆性肺動(dòng)脈高壓，經(jīng)外科手術(shù)或介入治療矯正先天性畸形后肺動(dòng)脈壓力可下降或接近正常，早期干預(yù)預(yù)后良好，病情進(jìn)一步發(fā)展為阻力型肺動(dòng)脈高壓，肺高壓不因心臟原發(fā)病變解除而逆轉(zhuǎn)甚至發(fā)展為艾森曼格綜合征，亦稱不可逆型肺動(dòng)脈高壓，嚴(yán)重影響治療效果，失去手術(shù)時(shí)機(jī)。因此，評估肺動(dòng)脈高壓的程度及性質(zhì)十分重要。目前診斷及評估肺動(dòng)脈高壓程度的最佳指標(biāo)是右心導(dǎo)管檢查[10]，但其為有創(chuàng)性檢查，存在一定風(fēng)險(xiǎn)。目前評估先天性心臟病肺動(dòng)脈高壓程度的相關(guān)生化指標(biāo)報(bào)道較少。NT－proBNP與BNP同源釋放，半衰期約為120min，生物學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定，臨床上主要應(yīng)用于心功能不全診斷及預(yù)后評估、不同類型的肺動(dòng)脈高壓的預(yù)后評估等。Massimiliano等[11，12]對49例成人先天性心臟病患者進(jìn)行8年隨訪，發(fā)現(xiàn)BNP是成人先天性心臟病死亡率增高的獨(dú)立預(yù)測因子。

本研究發(fā)現(xiàn)左向右分流先天性心臟病患者中，無PAH組NT－proBNP水平明顯高于正常對照組（P＜0.01），說明NT－proBNP濃度受到基礎(chǔ)先天性心臟病影響，Massimiliano等[11，13]報(bào)道先天性心臟病患者血漿BNP及NT－proBNP水平明顯高于正常對照組，并受到心臟壓力負(fù)荷及容量負(fù)荷影響，與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符。異常左向右分流導(dǎo)致左右心室容量負(fù)荷增加，肺血流量增加，由于肺血管壓力受肺血流量及血流剪切力影響較大，肺循環(huán)具有低壓、高容的特點(diǎn)，當(dāng)肺血管血流量增加小于正常3倍時(shí)，肺血管代償性擴(kuò)張，肺動(dòng)脈壓力可基本維持不變[14]。正常PAH組NT－proBNP濃度增高可能為左向右分流所致左右心室容量負(fù)荷增加所致。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)先天性心臟病NT－proBNP水平隨肺動(dòng)脈壓力增高而增高，重度PAH組＞中度PAH組＞輕度PAH組＞正常PAH組（P＜0.01），相關(guān)性分析為血漿NT－proBNP濃度與SPAP、mPAP、PVR呈正相關(guān)（P＜0.001），與李運(yùn)泉等[15]報(bào)道相符，說明NT－proBNP水平高低可反映肺動(dòng)脈高壓程度。導(dǎo)致先天性心臟病肺動(dòng)脈高壓患者血漿NT－proBNP濃度增高的因素可能有：①肺動(dòng)脈壓力增高，右心室壓力負(fù)荷增加，右室室壁張力增加，甚至導(dǎo)致右心功能不全，刺激右室合成分泌 NT－proBNP。國外有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[16，17]BNP評估不同類型肺動(dòng)脈高壓患者右心功能狀態(tài)及預(yù)后。②左向右分流所致心臟左右容量負(fù)荷過重，心腔擴(kuò)大，刺激NT－proBNP合成及分泌。③異常分流、高血流量剪切力損傷肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，血管收縮因子如內(nèi)皮素－1、血管緊張素Ⅱ等分泌[17]增加，刺激NT－proBNP分泌。本研究中發(fā)現(xiàn)血漿NT－proBNP濃度67.5pg／mL診斷輕度PAH靈敏度92.9%，特異度94.4%，曲線下面積0.929；血漿NT－proBNP濃度147.0pg／mL診斷中度PAH靈敏度為91.7%，特異度75.8%，曲線下面積0.795；血漿NT－proBNP濃度236.5pg／mL診斷重度PAH靈敏度95.2%，特異度73.0%，曲線下面積0.978。提示NT－proBNP水平對成人左向右分流先天性心臟病合并不同程度的肺高壓患者有較敏感、特異的診斷價(jià)值，并與肺動(dòng)脈壓力呈正相關(guān)，其數(shù)值高低可反映肺高壓嚴(yán)重程度。

監(jiān)測血漿NT－proBNP水平可在一定程度上反映成人左向右分流先天性心臟病肺動(dòng)脈壓力變化，作為評價(jià)肺動(dòng)脈高壓的程度的一項(xiàng)指標(biāo)。因此，對左向右分流性先天性心臟病患者及時(shí)檢測NT－proBNP水平有助于發(fā)現(xiàn)肺高壓患者，有利于早期干預(yù)治療，防止病情惡化。

[1]Ignacio I，Michael JL.Interventional catheterization in adult congenital heart disease[J].Circulation，2007，115：1622－1633.

[2]Gerhard－Paul D，Michael AG.Pulmonary vascular disease in adults with congenital heart disease[J].Circulation，2007，115：1039－1050.

[3]Abelardo MR.Biology of the natriuretic peptides[J].Am J Cardiol，2008，101（suppl）：3A－8A.

[4]Johannes M.Biochemistry of B－type natriuretic peptide－where are we now[J].Clin Chem Lab Med，2008，46（11）：1507－1514.

[5]Denver Colorado，Baltimore，Maryland，et al.Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension[J].J Am Coll Cardiol，2009，54：S55－S66.

[6]Baqnoli F，Rossetti A.Aminoterminal B－type natriuretic peptide（NT－proBNP）in the therapy of patent ductus arteriosus[J].Minerva Pediatr，2010，62（3Suppl 1）：67－70.

[7]中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科分會(huì)先天性心臟病工作委員會(huì).常見先天性心臟病介入治療中國專家共識(shí)[J].介入放射學(xué)雜志，2011，20（1）：3－9.

[8]Vogel M，Berger F，Kramer A，et al.Incidence of secondary pulmonary hypertension in adults with atrial septal or sinus venosus defects[J].Heart，1999，82：30－33.

[9]Steele PM，F(xiàn)uster V，Cohen M，et al.Isolated long－term followup and prediction of outcome after surgical correction[J].Circulation，1987，76：1037－1042.

[10]Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension－The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology（ESC）and the European Respiratory Society（ERS），endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation（ISHLT）[J].Eur Heart J，2009，30：2493－2537.

[11]Massimiliano C，Simona V.Diagnostic accuracy and clinical relevance of brain natriuretic peptide assay in pediatric patients with congenital heart diseases[J].J Cardiol Med，2009，10：706－713.

[12]Giannakoulas G，Dimopoulos K.Usefulness of natriuretic peptide levels to predict mortality in adults with congenital heart disease[J].Am J Cardiol，2010，105（6）：869－873.

[13]Cui H，Hu XY.Correlation between left ventricular diastolic function and plasma natriuretic peptide level in children with pulmonary artery hypertension secondary to congenital heart disease[J].Chin J Contemp Pediatr，2010，12（1）：13－16.

[14]賀繼剛.先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制、分類及治療的研究進(jìn)展[J].云南醫(yī)藥，2008，29（6）：592－595.

[15]李運(yùn)泉，王慧深.N端腦利鈉膚前體在兒童左向右分流先天性心臟病中評價(jià)肺動(dòng)脈高壓的價(jià)值[J].嶺南心血管病雜志，2010（增刊）：151－152.

[16]Yutaka Miura，Yoshihiro Fukumoto.Identification of new prognostic factors of pulmonary hypertension[J].Circulation，2010，74：1965－1971.

[17]Handa T，Naqai S.Significance of plasma NT－proBNP levels as a biomarker in the assessment of cardiac involvement and pulmonary hypertension in patients with sarcoidosis[J].Sascoidosis Vasc Diffuse Lung Dis，2010，27（1）：27－35.