雙環(huán)醇片治療他汀類降脂藥所致肝損害的臨床療效分析

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院（100050）徐寶榮

近年來(lái)，我國(guó)人群中血脂水平和血脂異常檢出率明顯增高，而降脂治療是防治冠心病、2型糖尿病、脂肪肝的重要方案之一。因此，隨著降脂藥的應(yīng)用，降脂藥所導(dǎo)致的肝功能異常也明顯增加，以致降脂治療過(guò)程中不得不因藥物性肝損傷而中斷治療，故保肝治療顯得尤為重要。筆者采用開(kāi)放、隨機(jī)、對(duì)照的研究方法分別應(yīng)用雙環(huán)醇和水飛薊素膠囊治療他汀類降脂藥所致肝損害患者，取得較好的臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇在我院就診的服用他汀類降脂藥所致藥物性肝損害的患者96例，全部病例治療前血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）在正常值上限（ULN）的2～5倍，血清總膽紅素≤34μmol/L（2mg/dL），同時(shí)排除了酒精性肝損害、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎及其他藥物性肝損害。采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件生成隨機(jī)表，入選病例按1∶1比例隨機(jī)將病人分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。有91例病人完成研究納入統(tǒng)計(jì)，試驗(yàn)組46例，其中男性28例，女性18例；年齡35～70歲，平均53.4歲。對(duì)照組45例，其中男性29例，女性16例，年齡36～68歲，平均52.4歲。兩組性別、年齡及病情程度均具可比性。

1.2 治療方法 試驗(yàn)組同時(shí)口服雙環(huán)醇片（北京協(xié)和藥廠生產(chǎn)）75mg/d（每次25mg，每日3次）；對(duì)照組同時(shí)口服水飛薊素膠囊（德國(guó)馬博士大藥廠生產(chǎn)）280mg/d（每次140mg，每日2次），療程3周。治療期間未用其他保肝藥物。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄患者在保肝治療前、治療后的癥狀和體征，包括：乏力、納差、黃疸、肝區(qū)痛、肝腫大等，并分別于治療前、治療后檢驗(yàn)肝功能，同時(shí)檢驗(yàn)血常規(guī)、尿常規(guī)及腎功能。觀察患者用藥后是否出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退、皮疹、發(fā)熱等不良事件。

附表1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)變化情況（ ）

附表1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)變化情況（ ）

注：*與對(duì)照組相比，P＜0.05

項(xiàng)目 組別 例數(shù) 治療前 治療3周末ALT 試驗(yàn)組 46 92.24±41.32 29.01±14.52*對(duì)照組 45 95.61±39.10 42.81±21.23 AST 試驗(yàn)組 46 87.23±39.24 28.97±13.23*對(duì)照組 45 85.07±40.64 41.16±20.24 TBiL 試驗(yàn)組 46 15.82±7.93 10.54±4.45對(duì)照組 45 16.21±7.18 14.21±5.24

附表2 兩組綜合療效比較

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 顯效：臨床癥狀體征消失，肝功能恢復(fù)正常；有效：臨床癥狀體征好轉(zhuǎn)，肝功能下降幅度超過(guò)原值的50%以上；無(wú)效：未能達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS16.0軟件。均數(shù)比較用t檢驗(yàn)，有效率比較用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 肝功能改善情況 治療3周后，兩組肝功能均有不同程度改善，但試驗(yàn)組更為明顯，明顯優(yōu)于對(duì)照組，見(jiàn)附表1。

2.2 兩組綜合療效比較 試驗(yàn)組顯效率及總有效率均明顯優(yōu)于對(duì)照組，有非常顯著性差異，見(jiàn)附表2。

2.3 不良反應(yīng) 兩組治療期間未出現(xiàn)與研究藥物相關(guān)的心血管、腎功能、消化道及過(guò)敏性皮疹等毒副反應(yīng)。

3 討論

他汀類藥物繼1987年問(wèn)世以來(lái)，已成為西方發(fā)達(dá)國(guó)家處方量最大的藥物之一，在心腦血管疾病的防治中起著重要作用。隨著“早期干預(yù)、強(qiáng)化降脂、長(zhǎng)期用藥”理論的提出，他汀類藥物的安全性問(wèn)題備受關(guān)注，他汀類藥物治療最常見(jiàn)的問(wèn)題為血清轉(zhuǎn)氨酶增高，常見(jiàn)于開(kāi)始用藥或增大劑量的12周內(nèi)，這似乎是他汀類藥物的共性特征，轉(zhuǎn)氨酶增高見(jiàn)于各種類型的他汀類且呈劑量依賴性[1][2][3][4]。

基礎(chǔ)研究顯示[5][6][7][8]，雙環(huán)醇對(duì)刀豆蛋白A、順鉑、四環(huán)素、酒精以及肝臟熱缺血再灌注等引起的實(shí)驗(yàn)性肝損傷均具有明顯保護(hù)作用。雙環(huán)醇可促進(jìn)部分肝切除大鼠肝細(xì)胞再生，影響小鼠肝臟基因表達(dá)譜。雙環(huán)醇誘導(dǎo)27-和70-kDa熱休克蛋白過(guò)表達(dá)，從而抑制細(xì)胞核因子NF-кB表達(dá)密切相關(guān)，通過(guò)清除自由基，使肝細(xì)胞核DNA免受損傷及減少細(xì)胞凋亡發(fā)生而起到保肝作用[9][10]。Ⅰ～Ⅳ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，雙環(huán)醇片服用方便，安全性好，具有明顯保肝降酶作用[11][12][13]。近期研究表明，雙環(huán)醇片對(duì)由抗結(jié)核藥物、抗腫瘤藥物引發(fā)的肝損害具有明顯地預(yù)防和改善作用[14][15]。雙環(huán)醇可減輕肝臟炎癥，保護(hù)肝臟細(xì)胞免受損傷而使膠原合成和分泌減少，同時(shí)促進(jìn)膠原降解和吸收來(lái)抑制纖維化的形成和發(fā)展[16]。我們應(yīng)用雙環(huán)醇片治療他汀類藥物所致藥物性肝損害病人，觀察治療前后癥狀、體征、肝功能變化情況、以及不良反應(yīng)的發(fā)生。

本研究試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療3周后，兩組肝功能均有不同程度改善，但試驗(yàn)組更為明顯（P＜0.05），在綜合療效方面，試驗(yàn)組顯效率及總有效率均明顯優(yōu)于對(duì)照組，有非常顯著性差異（P＜0.01）。并且兩組未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，表明雙環(huán)醇片對(duì)他汀類藥物所致藥物性肝損害有確定療效，安全性好且服用方便，病人依從性好，值得在臨床推廣應(yīng)用。但由于本研究納入病例數(shù)有限，仍有待擴(kuò)大樣本數(shù)行進(jìn)一步完善臨床驗(yàn)證。