肺血栓栓塞癥患者抗凝治療華法林用量與療效個體差異的探討

鄔超 王玉超 楊曉紅

急性肺栓塞是指內(nèi)源性或外源性栓子堵塞肺動脈而導(dǎo)致機體功能障礙的病理生理綜合征，嚴重危害著國民的健康。我院近2年來共診斷肺血栓栓塞癥病例66例，患者的男女比例為約2∶1，確診患者藥物治療包括對癥治療、抗凝治療及溶栓治療。共有47例患者進行了低分子肝素續(xù)貫華法林抗凝治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2007～2010年10年來我院通過肺動脈造影、核素肺灌注/通氣掃描、計算機體層攝影術(shù)(CT)增強造影，其中一項或幾項檢查并結(jié)合臨床表現(xiàn)確診的漢族及維吾爾族肺血栓栓塞癥患者。平均年齡(55.85±16.66)歲，其中男34例，女13例，漢族30例，維吾爾族17例，60歲以下20例，60歲以上27例。

1.2 研究方法 華法林低分子肝素鈉聯(lián)合使用，在應(yīng)用低分子肝素鈉24 h后應(yīng)用華法林，起始劑量為3～5 mg/d，2～3 d后開始測定國際標準化比值并調(diào)整華法林用量，當該比值穩(wěn)定在2～3 h停止使用低分子肝素鈉，繼續(xù)予華法林治療。

1.3 療效判斷 ①好轉(zhuǎn):患者在出院前肺動脈造影、核素肺灌注/通氣掃描或計算機體層攝影術(shù)(CT)增強造影顯示有效;②顯效:患者出院前臨床癥狀消失或明顯好轉(zhuǎn)，且相關(guān)檢查提示有效;③無效:住院治療期間臨床癥狀無明顯變化，且相關(guān)檢查未見明顯變化;④死亡:患者住院期間死亡;⑤其他:拒絕治療或自動出院。總有效率為好轉(zhuǎn)患者與顯效患者之和。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 14.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析。原始數(shù)據(jù)錄入數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)均以均值±標準差(±s)表示，對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計、分析、總結(jié)和對比性研究，得出結(jié)論。

2 結(jié)果

表1 肝血栓栓塞癥患者一般情況

表2 患者華法林療效在不同觀察指標下的差異(±s)

表2 患者華法林療效在不同觀察指標下的差異(±s)

3 討論

華法林是目前廣泛應(yīng)用的口服抗凝藥，用于預(yù)防和治療深靜脈血栓、肺栓塞、心臟瓣膜置換術(shù)及心房顫動導(dǎo)致的血栓形成，降低心肌梗死復(fù)發(fā)及心肌梗死后血栓栓塞死亡的危險［1］。其抗凝機制是競爭性拮抗維生素K的作用，抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶和維生素K還原酶，阻斷維生素K環(huán)氧化物轉(zhuǎn)變?yōu)闅漉问剑咕S生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成減少，發(fā)揮抗凝作用［1］。但是，華法林的治療窗較窄，用藥劑量不足易發(fā)生血栓栓塞，使抗凝治療失敗;用藥過量則導(dǎo)致出血，嚴重者將危及生命。同時，華法林用藥的個體差異很大，要達到相同作用效果，高低劑量可相差10倍以上［1］，本研究證實達到相同作用效果，華法林高低劑量可相差6倍左右;抗凝達標時間相差10倍左右。因此，臨床通過監(jiān)測凝血酶原時間［依據(jù)國際標準化比值(international normalizedratio，INR)，簡稱INR值］對患者進行個體化用藥，維持適宜的劑量，以達到理想的治療效果。目前所知，華法林抗凝血作用(增強或減弱)受多種因素影響。這些因素包括遺傳、疾病、藥物、草藥以及食物等。CYP2C9多態(tài)性(主要為CYP2C9*2、CYP2C9*3)、肝功能低下、甲狀腺功能亢進、心力衰竭以及阿司匹林、氯吡格雷、咪康唑、當歸、茴香、芹菜、菠蘿、洋蔥、大蒜等和華法林的相互作用均能致華法林抗凝血作用增強。而VKORC1的基因突變以及利福平、卡馬西平、人參、綠茶，富含維生素K的制劑或飲食等和華法林相互作用均能使華法林抗凝血作用減弱。另外，有些藥物如:苯妥英鈉，既能增強又能減弱華法林的抗凝血作用。華法林需要的劑量存在較大的種族差異，亞洲人、高加索人和非裔美國人華法林的平均劑量分別為3 mg、5 mg和6.5 mg［2-4］。本研究證實，抗凝治療患者總有效率93.62%，抗凝達標時間存在維漢良民族間存在差異(P＜0.05)，華法林用量量維吾爾族明顯大于漢族，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);平均年齡差異無統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。因此了解這些因素對華法林抗凝血作用的影響，定期監(jiān)測INR值，進行個體化給藥，有利于華法林安全有效應(yīng)用。

華法林治療的總原則是:在有抗凝監(jiān)測的條件下服用，不同患者對其反應(yīng)不一，用藥中應(yīng)注意遺傳因素、疾病、合并用藥以及食物等因素對華法林抗凝作用的影響。須依據(jù)INR值個體化用藥。在應(yīng)用華法林長期抗凝治療期間，醫(yī)師應(yīng)全面了解華法林的相關(guān)知識，特別是當華法林劑量改變、停用或合用的其他藥物變更時，更應(yīng)注意監(jiān)測INR值，發(fā)現(xiàn)異常情況，及時采取措施，使華法林用藥更合理、安全與有效。

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［3］Chenhsu RY，Chiang SC，Chou MH，et al．Long － term treatment with warfarin in Chinese population．Ann Pharmacother，2000，34(12):1395－1401．

［4］胡榮，杜昕，馬長生．華法林在房顫抗凝治療中的應(yīng)用．藥物不良反應(yīng)雜志，2004，6(6):366－368．