質(zhì)子泵抑制劑注射劑型的穩(wěn)定性和安全性

2012-12-08 18:08:02丁慶明陸進(jìn)

藥品評價 2012年14期

丁慶明, 陸進(jìn)

中日友好醫(yī)院藥學(xué)部北京 100029

自20世紀(jì)80年代中期，首個質(zhì)子泵抑制劑(Proton Pump Inhibitors，PPIs)奧美拉唑上市后，先后有蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑[1]在我國上市銷售，除雷貝拉唑，其它4種藥物都有注射劑型。由于注射劑型的PPIs產(chǎn)品起效快、療效肯定，已經(jīng)逐漸替代H2受體拮抗劑，成為酸相關(guān)性疾病如消化性潰瘍(包括預(yù)防應(yīng)激性潰瘍)、胃食管反流病(包括反流性食管炎)、胃泌素瘤、部分功能性消化不良等的主要治療藥物，臨床使用日益廣泛，住院患者主要使用注射劑型，但由于PPIs的理化特點(diǎn)和注射劑型的制劑特點(diǎn)，需要關(guān)注其稀釋后的穩(wěn)定性和血管刺激等安全問題。

1 PPIs的藥動學(xué)、藥效學(xué)特點(diǎn)和劑型選擇

PPIs的作用部位是胃黏膜壁細(xì)胞分泌胃酸的H+K+-ATP酶，但不能通過和胃的直接接觸發(fā)揮療效，不論口服吸收入血，還是靜脈給藥，都需要經(jīng)血液循環(huán)，當(dāng)PPIs到達(dá)胃壁細(xì)胞后，在酸性pH環(huán)境下解離為次磺酰胺，后者再與H+K+-ATP酶(質(zhì)子泵)上的半胱氨酸SH基團(tuán)結(jié)合發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)形成的復(fù)雜的化合物長期抑制胃酸分泌[2,3]。PPIs本身對酸不穩(wěn)定，直接口服會被胃酸破壞，必須采用腸溶劑型以確保在胃內(nèi)不降解，由于生物藥劑學(xué)和藥理機(jī)制特點(diǎn)使口服PPIs起效慢(平均1～5h)。臨床上為快速達(dá)到治療效果，多采用靜脈滴注給藥；在需要即刻發(fā)揮抑酸療效時(如上消化道出血)，可選擇靜脈注射(推注)；有時為了得到持續(xù)的抑酸效果，可采用持續(xù)緩慢泵入，連續(xù)滴注數(shù)小時，甚至更長時間。同靜脈滴注(或推注)相比，口服給藥除了起效慢，也常常不能達(dá)到持續(xù)抑酸的效果，因此對住院患者而言，臨床上更青睞PPIs注射劑的使用。

2 PPIs注射劑型的穩(wěn)定性研究

2.1 水溶性和理化性質(zhì) 所有PPIs都有水溶性差、理化性質(zhì)不穩(wěn)定的特點(diǎn)，常見的PPIs注射劑中均含有調(diào)節(jié)pH的氫氧化鈉，以保證稀釋后溶液呈堿性。不同溶媒的pH值范圍不同(中華人民共和國藥典：2010年版規(guī)定0.9%氯化鈉注射液pH值為4.5～7.0，5%葡萄糖注射液pH值為3.2～6.5)[4]，加入PPIs后溶液的pH有差異，PPIs配制后的穩(wěn)定性也不同。以奧美拉唑(商品名：洛賽克)為例，在2011年2月更新的產(chǎn)品說明書中提及：使用生理鹽水稀釋后，可在12h內(nèi)使用，如果使用5%葡萄糖，應(yīng)該在6h內(nèi)使用。國內(nèi)針對PPIs穩(wěn)定性的研究[5～11]，主要涉及奧美拉唑、泮托拉唑和蘭索拉唑。

2.2 pH值用生理鹽水或5%葡萄糖稀釋40mg洛賽克后，稀釋液的pH值分別為9.89和9.50，稀釋后的奧美拉唑溶液濃度在4h內(nèi)無明顯變化，進(jìn)一步的試驗(yàn)中，通過調(diào)節(jié)配制后的溶液pH值發(fā)現(xiàn)，當(dāng)pH值低于7.0時易出現(xiàn)變色及棕色沉淀，pH7.0的溶液，在接近4h時，溶液顏色出現(xiàn)變化，只有pH值為8.0的溶液才能保證4h內(nèi)各項(xiàng)觀察指標(biāo)均無顯著變化[5]。

2.3 溶媒選擇與穩(wěn)定性一項(xiàng)考察泮托拉唑鈉在其專用溶媒、生理鹽水和5%葡萄糖中穩(wěn)定性的研究中[6]，考察了配制后室溫放置0～6h內(nèi)，不同稀釋液澄清度(含顏色)、pH值、藥物含量及有關(guān)物質(zhì)的變化情況：使用專用溶媒溶解后6h內(nèi)未出現(xiàn)顏色變化，使用生理鹽水溶解后6h時有微渾情況，而使用5%葡萄糖溶解后2h即出微渾黃色，隨后顏色進(jìn)一步加深；使用專用溶媒、生理鹽水和5%葡萄糖溶解泮托拉唑，6h后泮托拉唑的含量分別下降0.8%、1.2%和1.6%，同時溶液中有關(guān)物質(zhì)含量分別增加至0.05%、0.45%和0.74%。來自泮托拉唑生產(chǎn)廠家較早期的研究[7]表明，該廠注射用泮托拉唑鈉在氯化鈉注射液中穩(wěn)定性較好，配制后3h溶液顏色無變化，含量只降低1.7%，如果用10%葡萄糖配制后2h即可觀察到顏色變黃(仍澄清)，3h時含量降低9.2%，而用葡萄糖氯化鈉配制1h后，除溶液顏色變黃之外同時出現(xiàn)微混濁，3h時含量降低9.0%，提示泮托拉唑不宜使用葡萄糖(或葡萄糖氯化鈉)注射液稀釋；該研究同時考察了配制后溶液的pH值變化，生理鹽水(pH6.13)配制后0～3h，pH值由8.82降低至8.79，10%葡萄糖(pH3.67)配制后pH值由7.62降低至7.48，對比穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，可見弱堿環(huán)境還不足以保證泮托拉唑的穩(wěn)定性。

楊艷等[8]的試驗(yàn)中，用生理鹽水稀釋蘭索拉唑，室溫下6h內(nèi)基本穩(wěn)定(含量下降0.4%)，12h含量下降1.4%，外觀無變化，如使用10%葡萄糖、5%葡萄糖氯化鈉和5%葡萄糖稀釋，則含量分別降至97.5%、97.6%和98.0%，盡管含量下降不明顯，但4～6h后，三種稀釋液的顏色均呈現(xiàn)為微黃色或淺黃色，12h時顏色進(jìn)一步加深，研究者建議最好用生理鹽水稀釋，配制后4h內(nèi)使用。國外蘭索拉唑產(chǎn)品說明書(商品名：PREVACID)[9]對溶媒要求為：可使用生理鹽水、林格液、5%葡萄糖(均為美國藥典標(biāo)準(zhǔn))稀釋，稀釋后可分別保存24h(生理鹽水)和12h(林格、5%葡萄糖)，但靜脈滴注時也需要使用1.2μm的過濾器。而國產(chǎn)不同廠家產(chǎn)品說明書中對是否需要使用過濾器的規(guī)定不同，山東羅欣藥業(yè)有限公司注射用蘭索拉唑[10]說明書規(guī)定：只能用生理鹽水稀釋，靜滴使用時應(yīng)配有孔徑為1.2μm的過濾器，以去除輸液過程中可能產(chǎn)生的沉淀物，這些沉淀物有可能引起小血管栓塞而產(chǎn)生嚴(yán)重后果，而南京奧賽康醫(yī)藥集團(tuán)注射用蘭索拉唑(商品名：奧維加)[11]中并未提及有關(guān)過濾器的內(nèi)容，兩者差異是否和輔料有關(guān)(山東產(chǎn)品輔料為：葡甲胺、甘露醇、亞硫酸氫鈉、依地酸二鈉；南京產(chǎn)品的輔料為：甘露醇和適量氫氧化鈉)不得而知。

國內(nèi)還未見埃索美拉唑注射劑的穩(wěn)定性研究報道，根據(jù)中文說明書[12](商品名：耐信，生產(chǎn)廠家：阿斯利康)：同時適用于靜脈注射和靜脈滴注，前者用5mL的生理鹽水稀釋后靜脈注射時間應(yīng)至少在3min以上，后者用100mL生理鹽水稀釋后在30min內(nèi)滴注，兩種稀釋方式后的稀釋液均可在12h內(nèi)使用(保存在30℃以下)，但中文說明書強(qiáng)調(diào)了埃索美拉唑只能用生理鹽水稀釋；但阿斯利康在美國上市的注射用埃索美拉唑(商品名：Nexium)的處方資料[13]，埃索美拉唑可使用生理鹽水、乳酸林格液和5%葡萄糖注射液稀釋，但稀釋后的室溫(30℃)下的保存時間不同，前二者可保存12h，用葡萄糖注射液稀釋只能保存6h?，F(xiàn)在還不清楚配制方法的差異使用與制劑輔料是否有關(guān)。

3 不同給藥途徑的PPIs注射劑配制方法不同

市場上PPIs注射劑分兩種推薦給藥途徑——靜脈滴注和靜脈注射(緩慢推注)，主要差異是輔料含量不同：(1)靜脈滴注劑型為保證稀釋后穩(wěn)定性，加入緩沖堿性成分較多，如果只使用10mL溶媒稀釋，稀釋液的pH值在11左右，血管刺激性大，不能直接用于靜脈注射(推注)，必須進(jìn)一步稀釋為100mL液體，pH值降低至9～10；(2)靜脈注射劑型的緩沖堿性成分添加量少，用10mL溶媒稀釋后的pH值在10左右，可直接用于靜脈推注而不引起明顯的血管刺激征，但如果稀釋為靜脈滴注液體量(100mL或更多)后pH值將降低至9以下，不能保證數(shù)小時內(nèi)的穩(wěn)定性。

4 PPIs臨床使用風(fēng)險

盡管生產(chǎn)廠家通過添加輔料，增加了PPIs稀釋后的穩(wěn)定性，但臨床上仍不時見到配制后的PPIs產(chǎn)品顏色變化和沉淀的情況，相關(guān)文獻(xiàn)報道較多。除了產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定之外，主要問題來自臨床使用中的操作不當(dāng)：溶媒選擇不當(dāng)、配制后保存不當(dāng)、“串輸”中未用空白液體沖洗輸液管路等。

5 PPIs使用提示

PPIs并不屬于美國醫(yī)療安全協(xié)會(The Institute for Safe Medication Practices，ISMP)2008年最新修訂公布的高危藥品目錄(包含19類高危藥物和13個高危藥物品種)范疇[14]，但考慮到PPIs的臨床使用廣泛、使用量大，特別是自2011年7月1日開始，“北京市基本醫(yī)療保險工傷保險和生育保險藥品目錄”進(jìn)一步放寬了一些PPIs品種的臨床適應(yīng)證，注射劑可以用于預(yù)防應(yīng)激性潰瘍(乙類)，可以預(yù)測PPIs注射劑的使用量將有很大的增加，出于理化穩(wěn)定性的考慮，今后需要關(guān)注PPIs注射劑的溶媒選擇和給藥方式的優(yōu)化，以保證使用安全。

在臨床使用中應(yīng)關(guān)注以下幾點(diǎn)：(1)靜脈給藥方式不同：使用前應(yīng)區(qū)分具體藥品的靜脈給藥方式，明確是供靜脈滴注還是供靜脈注射使用，兩者稀釋方法和給藥方法均不同；(2)溶媒選擇：根據(jù)國內(nèi)產(chǎn)品說明書，所有四種PPIs注射劑中，只有阿斯利康生產(chǎn)的奧美拉唑注射劑(商品名：洛賽克)可使用5%葡萄糖稀釋，其他PPIs只能使用生理鹽水稀釋；(3)稀釋后保存時間：稀釋后可室溫保存，但應(yīng)避光，同時應(yīng)注意稀釋后的保存時間不同，奧美拉唑(國產(chǎn)品牌)4h，奧美拉唑(洛賽克)12h，泮托拉唑4h，蘭索拉唑24h(為國外數(shù)據(jù)，國內(nèi)未提供該項(xiàng)數(shù)據(jù))，埃索美拉唑12h；(4)其他問題：蘭索拉唑其他制劑是否需要終端過濾器？需要使用1.2μm終端濾器？所有PPIs注射劑使用中要密切觀察外觀，一旦出現(xiàn)顏色明顯變化應(yīng)及時停用。

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[3]劉洪妹.質(zhì)子泵抑制劑的藥理作用及臨床應(yīng)用[J].解放軍醫(yī)藥雜志,2011,23(4):33-34.

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[9]PREVACID? I.V.(lansoprazole)for Injection[EB/OL].www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/021566s005lbl.pdf,2012-1-12.

[10]山東羅欣藥業(yè)有限公司.注射用蘭索拉唑說明書[E B/O L].http://www.luoxin.cn/product_st2.asp?cp_canshu=25&id=1 514&pid=57,2012-1-19.

[11]南京奧賽康醫(yī)藥集團(tuán).注射用蘭索拉唑(奧維加)說明書[EB/OL].http://www.ask-pharm.com/pro/detail.asp?id=8.2012-1-19.

[12]阿斯利康制藥有限公司.注射用埃索美拉唑鈉說明書[Z].核準(zhǔn)日期：2009年3月23日,修改日期：2010年6月22日.

[13]Nexium Prescribing Information[EB/OL]. http://www.drugs.com/pro/nexium.html. 2012-1-19.