二氟潑尼酯眼用乳液介紹

時(shí)正媛，張亞同，胡欣*

1.衛(wèi)生部北京醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100730；2.沈陽藥科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016

眼科術(shù)后快速解決炎癥和疼痛非常重要。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國每年大約有500萬的眼外科手術(shù)，其中主要是白內(nèi)障外科治療和晶狀體置換。盡管有先進(jìn)的小切口技術(shù)和改善的晶狀體乳化法，術(shù)后許多患者還是存在一定程度的炎癥。手術(shù)創(chuàng)傷會改變血—房水屏障，導(dǎo)致房水內(nèi)蛋白質(zhì)泄漏。如果炎癥不及時(shí)處理，會干擾視力的恢復(fù)，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括疼痛、不適、畏光、角膜水腫和囊樣黃斑水腫(CME)[1,2]。臨床上CME是致盲性黃斑病變之一，能否及時(shí)診治對視力預(yù)后影響極大[3-5]。因?yàn)榛颊叩陌l(fā)病情況很難預(yù)知，在美國術(shù)后常用甾體激素或非甾體抗炎藥進(jìn)行局部防治。

2008年6月23日，美國FDA批準(zhǔn)由Sirion Therapeutics公司研制的0.05%二氟潑尼酯眼用乳液(Difluprednate, Durezol)上市，用于治療術(shù)后局部炎癥和疼痛。二氟潑尼酯(醋酸丁酸二氟強(qiáng)的松龍)是一種潑尼松龍的二氟化的衍生物，有強(qiáng)效的抗炎活性。分子式為C27H34F2O7，相對分子質(zhì)量為508.56，其結(jié)構(gòu)與其它皮質(zhì)激素類藥物相似，氟化在碳6位和碳9位，為有效部位[6]?，F(xiàn)對其作用機(jī)制、藥動學(xué)、臨床研究及不良反應(yīng)等進(jìn)行綜述。

1 藥理學(xué)研究

1.1 作用機(jī)制 許多種刺激因子引發(fā)的炎癥反應(yīng)會延緩傷口愈合，皮質(zhì)激素類藥物能夠抑制這些炎癥反應(yīng)的發(fā)生，減少與炎癥相關(guān)的浮腫，纖維素沉積，毛細(xì)管膨脹，白細(xì)胞遷移，毛細(xì)管增殖，成纖維細(xì)胞增殖，膠原沉淀和瘢痕形成。目前對眼用皮質(zhì)激素類藥物的作用機(jī)制還不明顯。但通常認(rèn)為，皮質(zhì)激素是通過誘導(dǎo)磷酸脂酶A2抑制劑發(fā)生作用的?；ㄉ南┧崾峭ㄟ^磷酸脂酶A2從膜磷脂中釋放的。該假設(shè)認(rèn)為這些蛋白質(zhì)通過阻止炎癥介質(zhì)的共同前體花生四烯酸的釋放，來控制起作用的炎癥介質(zhì)如前列腺素和白細(xì)胞介素的生物合成。該藥起初為皮膚用藥，作為眼科用藥能快速有效地穿過角膜上皮。然后快速地去乙?；D(zhuǎn)化為一種活性代謝物二氟潑尼松丁酸鹽(DFB)，是強(qiáng)活性的皮質(zhì)類固醇受體激動劑。這一活性成分會轉(zhuǎn)化為非活性代謝物[7]。

與其他常用的甾體類眼藥不同的是，二氟潑尼酯不用苯扎氯胺做防腐劑。這種四價(jià)銨是一種洗滌劑[8]，通過乳化細(xì)胞膜脂質(zhì)體，破壞細(xì)胞壁。苯扎氯胺可破壞淚液膜的穩(wěn)定性，對角膜和結(jié)膜上皮有毒性作用，導(dǎo)致免疫性過敏反應(yīng)[9]。為避免這些不良反應(yīng)的發(fā)生，二氟潑尼酯用山梨酸做防腐劑，山梨酸對眼部組織的刺激和破壞小[10]。

1.2 藥動學(xué) 臨床前藥代動力學(xué)和毒性研究表明，0.05%二氟潑尼酯眼用乳液每日給藥4次對眼部無毒性作用。臨床前對房水濃度的研究表明，乳劑比懸濁液的生物利用度高40%。家兔單劑量或多劑量給藥后，二氟潑尼酯經(jīng)乙?；⒎植加诮悄ぃY(jié)膜，虹膜，睫狀體，房水，視網(wǎng)膜，脈絡(luò)膜，而在血液中沒有蓄積。

此外，在葡萄膜炎和術(shù)后炎癥的動物實(shí)驗(yàn)中，通過改變藥物劑量可改變二氟潑尼酯眼用乳液的抗炎強(qiáng)度。用于輕度炎癥時(shí)，0.05%濃度的二氟潑尼酯與0.1%倍他米松磷酸鈉的效果相當(dāng)，而用于重度炎癥時(shí)，比倍他米松的效果更好。

二氟潑尼酯在體內(nèi)去乙?；D(zhuǎn)化為一種活性代謝物，6-二氟潑尼松-丁酸鹽(DFB)。臨床藥動學(xué)研究表明，經(jīng)眼連續(xù)給藥，藥物吸收入血量極少。本藥0.01%或0.05%每次2滴，每天4次給藥，連續(xù)7d后血漿中藥物濃度未能達(dá)到可檢測值(50ng/mL)。

2 臨床研究

在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)的研究中[11]，納入眼部手術(shù)的438例前房細(xì)胞2級或更高(大于10個細(xì)胞)的患者，單側(cè)眼手術(shù)后1天，每天給予二氟潑尼酯2或4次，每次1滴。對照眼用安慰劑，每天2或4次，持續(xù)給藥14d。然后有個14d劑量依次遞減期和7d安全性評價(jià)。評價(jià)結(jié)果的方法包括清除前房炎癥(0級，小于等于1個細(xì)胞)，減少疼痛，并分析眼部不良反應(yīng)。

在438例患者中，有111例接受二氟潑尼酯，每天2次，107例接受二氟潑尼酯每天4次，220例接受安慰劑每天2或4次。二氟潑尼酯的兩種給藥方案都可安全有效的減少眼科術(shù)后炎癥和疼痛，在術(shù)后第8d，采用0.05%二氟潑尼酯治療的兩組患者獲得0級炎癥的比例更高。在試驗(yàn)的第15d，每天2次治療組的56%的患者和每天4次治療組的63%的患者達(dá)到了0級炎癥，而安慰劑組僅有16%的患者達(dá)到了0級炎癥，兩治療組與安慰劑組比較的差異性是顯著的。

所有研究組患者的平均眼內(nèi)壓在整個研究中始終保持在正常范圍內(nèi)。在兩治療組中，有3%的患者有眼內(nèi)壓(IOP)顯著增高(分別為基線上大于等于10mmHg和大于等于21mmHg)，而安慰劑組為1%。在研究階段，必要時(shí)如給予溴莫尼定、噻嗎洛爾或多左胺等降低眼內(nèi)壓，研究階段沒有患者中斷治療。

評估二氟潑尼酯用于人眼的實(shí)驗(yàn)還有2項(xiàng)Ⅰ期研究，3項(xiàng)Ⅱ期研究和2項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，這些試驗(yàn)的主要目的是評價(jià)0.05%二氟潑尼酯眼用乳液每日2次或4次給藥，安慰劑作對照，治療眼外科手術(shù)后的炎癥和疼痛的安全性和有效性。在日本進(jìn)行的Ⅲ期研究表明，二氟潑尼酯與倍他米松的臨床利益相當(dāng)。該研究為一項(xiàng)14d多中心研究中，分別給藥4次/d二氟潑尼酯和倍他米松，在182例術(shù)后炎癥患者中，兩藥抗炎效果相當(dāng)。

在一項(xiàng)研究中[12]，納入136例眼葡萄膜炎的患者，其中55例全葡萄膜炎。研究中7d評價(jià)二氟潑尼酯比倍他米松更有效，而14d評價(jià)兩藥等效。有報(bào)道研究二氟潑尼酯用于治療嚴(yán)重的頑固性眼葡萄膜炎。研究中評價(jià)了18例患者，患有內(nèi)源性前葡萄膜炎和全葡萄膜炎，即前房高倍視野有≥50個細(xì)胞。0.1%倍他米松多于目標(biāo)適應(yīng)證的4次/d給藥時(shí)，多數(shù)患者每天給藥8到12次，沒有得到滿意的效果。在二氟潑尼酯給藥組，4次/d給藥兩周，能有效減少前房細(xì)胞、閃光、總體跡象和癥狀評分。

3 藥物相互作用

在手術(shù)和術(shù)后可以使用抗生素，在試驗(yàn)前兩周可制定伴隨用藥的給藥方案。如有必要，可低劑量口服阿司匹林阻止血小板聚集。在手術(shù)或術(shù)后，做眼底鏡檢時(shí)，可用擴(kuò)瞳劑(分別在第1d和第15d)。IOP在研究過程如有升高，可經(jīng)研究者決定，給予降眼壓藥。

4 不良反應(yīng)

與糖皮質(zhì)激素類眼藥相關(guān)的副反應(yīng)包括：眼內(nèi)壓升高(可能會引起視神經(jīng)損害)，視敏度和視野缺損，后囊下白內(nèi)障形成，續(xù)發(fā)眼部由單純性皰疹病毒等病原體引起的感染，并且會引發(fā)鞏膜和角膜變薄而眼球穿孔。

臨床試驗(yàn)中受試者發(fā)生不良反應(yīng)的幾率為5%～15%，包括角膜水腫，結(jié)膜和睫狀體的充血，目痛，畏光，后被膜渾濁，前房閃光，結(jié)膜水腫，眼瞼發(fā)炎。其他不良反應(yīng)包括視力敏銳度減退，點(diǎn)狀角膜炎，眼部炎癥和虹膜炎在受試者中發(fā)生的幾率為1%～5%。有少于1%的受試者出現(xiàn)用藥部位不適或有刺激感，角膜色素沉著和角膜紋、鞏膜外層炎、眼搔癢、眼瞼刺激和結(jié)痂、異物感、流淚增多、黃斑水腫、鞏膜充血和眼葡萄膜炎。上述不良反應(yīng)的發(fā)生可能與手術(shù)的結(jié)果有關(guān)。

總體上，治療組不良反應(yīng)癥狀比安慰劑組少。治療組無嚴(yán)重的不良反應(yīng)癥狀，全身非眼科的不良反應(yīng)也很少。大多數(shù)全身癥狀都在少數(shù)患者中發(fā)生，均小于治療組人數(shù)的2%，只有便秘的發(fā)生率為總?cè)藬?shù)的2.1%。研究期間，安慰劑組中有1例患者死于中風(fēng)，與用藥無關(guān)。

5 小結(jié)

綜上所述，0.05%二氟潑尼酯眼用乳液每天4次給藥對眼部無毒性作用。與其他常用的甾體類眼藥相比，對眼部的刺激和傷害小，抗炎活性強(qiáng)，具有良好的安全性和有效性。推薦用于眼科術(shù)后炎癥和疼痛。

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