影響注射劑安全性因素的分析

郝立志，石春生，宮淑艷

首都醫(yī)科大學密云教學醫(yī)院藥劑科，北京 101500

隨著醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，藥品品種越來越多，注射劑以其特有的優(yōu)點，如起效快，適合大多數(shù)患者等，而得以廣泛應用。但使用中存在許多不合理現(xiàn)象，導致了不良反應的發(fā)生。發(fā)生不良反應的西藥注射劑主要是抗感染藥物，尤其β-內(nèi)酰胺類；中藥注射劑品種較多，原因也更復雜。本文從西藥和中藥兩個大方面，分析產(chǎn)生不良反應的原因。

1 西藥注射劑應用的問題

1.1 注射劑本身存在的問題 注射劑不良反應多，因其用藥途徑，尤其靜脈輸液或靜脈注射，使藥液直接進入血液，沒有吸收過程，一旦發(fā)生不良反應，往往比其他劑型更嚴重，更危險。我院四年來，共上報不良反應526例，其中425例(80.8%)是注射劑，抗感染藥物222例，占注射劑52.2%；β-內(nèi)酰胺類中的青霉素類、頭孢菌素類和頭霉素類134例，占注射劑31.5%。

1.2 用藥方案不當導致不良反應增多，增加用藥風險用藥方案包括選擇適宜的藥物、合適的用藥途徑、合理的用藥劑量、用藥頻次等。由于醫(yī)、護、患的多種因素(醫(yī)師的用藥方案本身不合理、護士的工作量限制、患者用藥依從性差)，導致臨床用藥方案不當。如β-內(nèi)酰胺類抗生素屬于時間依賴性抗生素，無首次接觸效應，當濃度低于MIC時，細菌很快生長，達到MIC即可有效殺滅細菌。若濃度超過MIC90h，增加藥物濃度也不能有效地增強抗菌活性[1,2]。而且β-內(nèi)酰胺類抗生素的半衰期較短，這就決定了其應采用一天2～3次給藥方案才能達到理想的治療效果。但是臨床上經(jīng)常將這類抗菌藥物的日給藥劑量每日1次給予患者，這樣單次用藥量高，剛用藥后患者體內(nèi)藥物濃度過高，容易發(fā)生不良反應，而且下次給藥前的相當長時間里體內(nèi)藥物濃度又會過低，不能有效殺菌還增加了病原菌耐藥的機會。

1.3 不合理注射也會帶來問題 在輸液過程中，從藥品質(zhì)量到輸液過程，如果不加注意，都會帶來安全隱患。有研究結果表明，注射藥物在處方、配制和給藥過程中出現(xiàn)錯誤的機率要高于其他劑型[3]。在配制藥品過程中，首先要注意無菌操作；使用廠家推薦的溶媒稀釋藥品和溶解藥物凍干粉末；使用推薦的注射劑的濃度和體積；輸液最好臨用前配制，在有效期內(nèi)使用；注意給藥速度，許多的不良反應發(fā)生均與給藥速度有關。靜滴過程中要注意觀察患者的反應，尤其在輸液剛開始的30min內(nèi)?？傊o士應嚴格執(zhí)行操作規(guī)程，避免人為因素帶來的危害。

2 中藥注射劑應用的問題

中藥注射劑是以中醫(yī)藥理論為指導，采用現(xiàn)代科學技術方法，從中藥或天然藥物中提取出有效成分或物質(zhì)制成的供注射用的無菌制劑。統(tǒng)計資料顯示，中藥注射劑產(chǎn)業(yè)年銷售額已經(jīng)超過200億元，每年有4億人次使用中藥注射劑[4]。中藥注射劑在使用過程中，頻頻出現(xiàn)不良反應，甚至危及到生命。從2006年的“魚腥草注射液事件”到2008年的“刺五加注射液事件”再到2009年的雙黃連注射液、清開靈針劑等引起藥物熱、皮疹、過敏性休克，尤其是過敏性休克引起死亡，說明中藥注射劑的使用存在安全隱患，并且可能造成嚴重后果。在醫(yī)藥界已引起廣泛關注，各級行政部門也采取措施進行干預，醫(yī)療機構對中藥注射劑的安全性也倍加關注。我院4年來上報的526例不良反應報告中，注射劑425例，其中中藥注射劑126例，占注射劑的29.6%，占總不良反應的24.0%，中藥注射劑不良反應的發(fā)生與諸多因素有關。

2.1 提取工藝存在的問題 中藥注射劑制備過程中，由于藥材產(chǎn)地不同，受土質(zhì)、氣候、采收季節(jié)等種植條件影響，其所含成分有可能有較大差異。加之提取工藝和所選溶媒都很復雜，很容易混有雜質(zhì)，因為中藥材本身有效成分就很復雜，極性相似的物質(zhì)很容易被提取出來，部分混雜的大分子物質(zhì)、動植物蛋白，易作為半抗原-抗原，有可能引發(fā)過敏反應。如雙黃連粉針劑等，其主要活性成分為綠原酸、黃芩苷，有致過敏樣作用，可能作為抗原進入機體產(chǎn)生高敏反應[5]；如含有蝮蛇、水牛角、山羊角、鹿茸、熊膽、水蛭等動物藥材的注射劑因可能引入異種蛋白而具有抗原性，容易產(chǎn)生過敏反應[6]，清開靈注射液中就含有水牛角成分。

2.2 不溶性微粒與溶媒不合理 中藥注射劑成分復雜，提取過程中，色素、鞣質(zhì)、淀粉、蛋白質(zhì)等以膠態(tài)形式存在于藥液中，當與溶媒配伍后，發(fā)生氧化、聚合、或由于pH值改變等，析出大量不溶性微粒，很可能使合格的藥品，由于溶媒使用不合理，不溶性微粒大量增多，增加輸液反應和過敏反應發(fā)生的機率。張蓬華等報道[7]，舒血寧注射液與0.9%氯化鈉注射液、復方氯化鈉注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液配伍后，混合液微粒計數(shù)升高，較易發(fā)生不良反應。李國祥報道[8]，舒血寧注射液與10%葡萄糖注射液配伍后，由于其pH值較低，可能導致銀杏黃酮苷、銀杏內(nèi)酯和白果內(nèi)酯等部分水解，水解后產(chǎn)物在水中溶解度下降，使混合液計數(shù)明顯升高。陳雅珠等報道[9]，穿琥寧注射液加入10%葡萄糖注射液中，在靜脈滴注過程中，出現(xiàn)了渾濁現(xiàn)象，實驗表明，是由于10%葡萄糖注射液pH值過低，穿琥寧在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定所致。故選用溶媒應嚴格依照藥品說明書，杜絕超說明書范圍使用溶媒；中藥注射劑應單獨靜點，不得與其他注射劑配伍使用；兩組輸液間應有間隔液，避免配伍不當導致藥效降低、雜質(zhì)增加而帶來用藥風險。

2.3 質(zhì)量標準滯后 我國中藥注射劑的生產(chǎn)缺乏嚴格的質(zhì)量標準：鑒別項目專一性不強、檢查項目對雜質(zhì)的檢查不嚴格、含量測定指標成分較少，甚至沒有。直到20世紀90年代國家出臺《中藥注射劑研究的指導原則》后，情況稍有好轉。

2.4 用藥方案及使用過程中注意事項 用前應仔細閱讀藥品說明書，嚴格按照其適應證及用法用量給藥，特別注意說明書規(guī)定的溶媒、使用頻次、禁忌和使用注意事項等內(nèi)容，避免因用藥不當引發(fā)不良反應。中藥注射劑引發(fā)的不良反應以過敏反應為主，雖然給藥劑量沒有超限，但藥物引起的抗體滴度變化、內(nèi)生致熱源釋放、血細胞破壞等，均與血液中藥物濃度密切相關。正常劑量下，若輸液時滴速過快，單位時間內(nèi)進入患者體內(nèi)劑量過多，仍會增加不良反應的發(fā)生。姜麗麗[10]報道，老年患者靜滴刺五加注射液時因滴速較快引起不適，表現(xiàn)為手臂酸脹、胸悶，降低滴速后，癥狀逐漸緩解。國家不良反應中心收到的不良反應報告中，穿琥寧、炎琥寧超適應證使用較多應引起注意。另外，隨意加大劑量也會增加不良反應的發(fā)生。蔡晧東[11]對158例雙黃連粉針不良反應報告分析結果表明，158例中超過規(guī)定劑量的有29例，10歲以下兒童超量應用23例。說明許多藥品不良反應的發(fā)生呈劑量相關性，應嚴格控制劑量，確保用藥安全。

2.5 中藥注射劑的過度使用 目前，中藥注射劑的作用機制尚未完全明確，生產(chǎn)工藝有待于提高，質(zhì)量控制標準需進一步完善，廣泛使用中藥注射劑的風險很大。此外，中藥注射劑的大量使用也是對中藥資源的浪費，應盡量選用口服中藥煎劑或中成藥來代替中藥注射劑，確保療效的同時，減少出現(xiàn)不良反應。另外，選用中藥注射劑還應辯證施治，應該在中醫(yī)理論指導下對癥用藥。有研究表明[12]，目前綜合性醫(yī)院中，95%的中藥注射劑是由西醫(yī)醫(yī)師處方使用，中醫(yī)醫(yī)院中也有80%的中藥注射劑由西醫(yī)醫(yī)師處方使用，醫(yī)師在使用藥品時往往不是辯證施治，而是“辨病施治”，會造成用藥不對證。

3 小結

醫(yī)院應加強對注射劑的使用管理，剔除因為主觀因素而導致不良后果的發(fā)生。加強對注射劑處方、配制及使用的醫(yī)務人員進行培訓，避免不安全使用和不規(guī)范操作，強調(diào)醫(yī)務人員上報注射劑的安全事件。加強對注射劑安全使用知識的宣傳，糾正患者對注射劑使用的錯誤觀念。醫(yī)院有關部門應采取干預措施，對醫(yī)師用藥方案、護理人員嚴格執(zhí)行操作規(guī)程情況進行考查、考核。對于中藥注射劑的使用，要避免發(fā)生中藥西化與配伍不合理等現(xiàn)象[13],要認識到中藥注射劑是一把雙刃劍，既要注重有效性和經(jīng)濟性，又要做到安全性、合理性，更好地為廣大患者服務。

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