趙群孔祥

妊娠高血壓疾病是一種嚴(yán)重的妊娠期特有的疾病，癥狀中除了以血壓高為主要表現(xiàn)外常常并發(fā)很多其他癥狀，子癇前期是妊娠期高血壓基礎(chǔ)上出現(xiàn)了蛋白尿，隨著疾病的發(fā)展這些所出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥將會(huì)導(dǎo)致孕婦較高的病死率，調(diào)查顯示在美國(guó)，子癇前期是導(dǎo)致母體發(fā)病率和病死率的第二大原因。2005年，耶魯大學(xué)的一個(gè)研究組對(duì)37061名產(chǎn)婦進(jìn)行跟蹤調(diào)查，發(fā)現(xiàn)被診斷為子癇前期的產(chǎn)婦產(chǎn)后病死率大大高于正常產(chǎn)婦，其中多數(shù)死于心血管疾病［1］。子癇前期發(fā)生的早晚也影響到該疾病的發(fā)展及預(yù)后。Ingrid等［2］研究發(fā)現(xiàn)早發(fā)型重度子癇前期的孕婦再次妊娠患子癇前期的概率高于正常孕婦，并且再發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)要高很多。關(guān)于子癇前期的發(fā)病機(jī)制目前還不是很清楚，也沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)了很多關(guān)于子癇前期的高危因素:慢性高血壓、慢性腎炎、糖尿病、抗磷脂綜合征、多胎妊娠、妊娠期高血壓病史及家族史、初產(chǎn)婦、年齡＜18歲或＞40歲、營(yíng)養(yǎng)不良、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況低等?，F(xiàn)就研究較多形成學(xué)說(shuō)觀點(diǎn)及新出現(xiàn)的研究課題做一綜述，供研究者及臨床醫(yī)生參考。

一、胎盤(pán)缺血及氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)

劉慧姝等［3］認(rèn)為子癇前期的發(fā)展有兩個(gè)階段，臨床前期和臨床期，在臨床前期中表現(xiàn)為胎盤(pán)形成不良或者稱為胎盤(pán)淺著床，這時(shí)候母體不出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，在疾病的第二階段中由于胎盤(pán)進(jìn)一步缺血缺氧引起母體的一些癥狀，比如高血壓、蛋白尿、凝血功能異常及肝功能異常，研究表明了氧化應(yīng)激影響了胎盤(pán)的功能，胎盤(pán)缺氧會(huì)刺激可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(sFlt－1)的過(guò)度產(chǎn)生，這種物質(zhì)可以結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PIGF)，起到抗血管形成以及抗內(nèi)皮細(xì)胞存活的作用。最終結(jié)果是阻斷 VEGF 的生物學(xué)活性［4，5］。

很多研究表明，在子癇前期患者的胎盤(pán)或者血清中sFlt－1的表達(dá)水平增加，并顯示其主要表達(dá)于胎盤(pán)絨毛合體滋養(yǎng)細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞的胞質(zhì)，Nagamatsu等［6］證實(shí)了在滋養(yǎng)細(xì)胞培養(yǎng)中，氧含量從20%到8%再到2%，引起sFlt－1蛋白及mRNA表達(dá)的增加。陳茜等［7］通過(guò)使用半定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)測(cè)定25例子癇前期患者和15例正常孕婦胎盤(pán)中的sFlt－1mRNA的水平，發(fā)現(xiàn)在正常孕婦、輕度和重度子癇前期患者的胎盤(pán)中sFlt－1mRNA均有表達(dá)，但在子癇前期患者中的表達(dá)水平高于正常者，且隨著疾病的加重sFlt－1mRNA的水平升高。子癇前期患者所出現(xiàn)的高血壓、蛋白尿可能在某程度上與循環(huán)中的sFlt的增多有關(guān)［8］。胎盤(pán)缺血會(huì)導(dǎo)致胎盤(pán)形成過(guò)程中子宮螺旋動(dòng)脈重塑不夠，導(dǎo)致絨毛間隙間斷性供血。目前的研究認(rèn)為，氧化應(yīng)激反應(yīng)時(shí)子癇前期－子癇的基本病理生理變化階段，已有將氧化應(yīng)激相關(guān)標(biāo)志物如轉(zhuǎn)鐵蛋白、甘油三酯、游離脂肪酸及維生素A、維生素E等作為子癇前期發(fā)病預(yù)測(cè)指標(biāo)。

二、血管內(nèi)皮受損學(xué)說(shuō)

以前學(xué)者都認(rèn)為子癇前期的發(fā)生的重要環(huán)節(jié)就是血管內(nèi)皮的損傷，而近年來(lái)認(rèn)為子癇前期不僅僅只是內(nèi)皮疾病，但是內(nèi)皮損傷學(xué)說(shuō)可以部分解釋子癇前期的發(fā)生，該過(guò)程的中心環(huán)節(jié)就是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及胎盤(pán)生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生減少，Olav Lapair等［9］認(rèn)為SFlt－1和PIGF可以作為子癇前期的檢測(cè)生化指標(biāo)，可以作為判定疾病嚴(yán)重程度的輔助手段。很多因素會(huì)引起血管內(nèi)皮損傷，比如細(xì)胞毒性物質(zhì)和炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素、氧自由基、過(guò)氧化脂質(zhì)、低密度脂蛋白等，血管內(nèi)皮受損之后相關(guān)舒張因子就會(huì)增多，而收縮因子就會(huì)減少，有研究表明子癇前期中血管緊張素及血栓素A2產(chǎn)生增加，而前列環(huán)素分泌減少，這樣就會(huì)造成血管收縮和血管舒張因子之間的不平衡，就會(huì)導(dǎo)致高血壓以及腎功能異常的發(fā)生。

三、免疫學(xué)說(shuō)

從某種意義上講妊娠是一種自然同種異體移植，在胎盤(pán)的形成過(guò)程中，存在母體子宮蛻膜自然殺傷細(xì)胞和絨毛外的滋養(yǎng)層細(xì)胞的相互作用，從而引起子宮動(dòng)脈的重塑過(guò)程，胎兒在妊娠期內(nèi)不受排斥就是因?yàn)樘ケP(pán)的免疫屏障作用。林其德等研究發(fā)現(xiàn)子癇前期患者的螺旋動(dòng)脈出現(xiàn)急性粥樣硬化病變和纖維素樣壞死及血管周?chē)梢?jiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，并且患者血管壁上有明顯的免疫球蛋白(IgM)和補(bǔ)體(C3)沉積［10］。在子癇前期中，侵入性絨毛膜滋養(yǎng)細(xì)胞不能充分進(jìn)入母體的血液供應(yīng)層，因此不能激發(fā)必要的免疫保護(hù)作用，子癇前期被認(rèn)為就是母體免疫系統(tǒng)對(duì)于外來(lái)的胎兒遺傳物質(zhì)的排斥反應(yīng)，母體辨認(rèn)出胎兒父性人淋巴細(xì)胞抗原(HLA)，從而產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子及白細(xì)胞介素會(huì)使血液中血小板源性生長(zhǎng)因子、內(nèi)皮素等含量增加，引起毛細(xì)血管高凝和高的通透性，由于上述變化導(dǎo)致了高血壓的發(fā)生。

四、遺傳學(xué)說(shuō)

妊娠期高血壓疾病很多具有家族史，可能存在某種易感基因。研究也顯示母體和胎兒間的遺傳易感性和基因間的相互作用與疾病的發(fā)生有密切聯(lián)系，但它不依賴單一的母體或胎兒基因，目前也有研究提出了很多候選基因并對(duì)它們的單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行了分析，已經(jīng)被研究的基因有線粒體基因、腫瘤壞死因子基因、凝血因子、亞甲基四氫葉酸還原酶基因、脂蛋白脂肪酶基因、內(nèi)皮型一氧化氮基因、血管緊張素基因等等，林其德對(duì)此有比較詳盡地綜述，但無(wú)一被證實(shí)為易感基因［11］。

五、胰島素抵抗學(xué)說(shuō)

很早就發(fā)現(xiàn)子癇前期的發(fā)病機(jī)制涉及到胰島素抵抗，子癇前期婦女體內(nèi)的糖代謝發(fā)生異常，糖尿病也被列為子癇前期的高危因素，性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)是一種由肝臟產(chǎn)生的和雌激素、雄激素相關(guān)的糖蛋白，胰島素抑制了SHBG，還導(dǎo)致了NO合成減少及脂質(zhì)代謝紊亂，影響了前列腺素的合成，使得外周血管的阻力增加，使血壓升高［12］。

六、營(yíng)養(yǎng)不良學(xué)說(shuō)

對(duì)于高危的妊娠婦女給予補(bǔ)鈣以及維生素C和維生素E的使用也有效地減少了疾病的發(fā)生率，缺乏維生素C可增加子癇前期發(fā)病的危險(xiǎn)性，但是目前仍然缺乏大樣本的研究。

七、炎癥學(xué)說(shuō)

最新的很多研究發(fā)現(xiàn)在子癇前期患者的血清以及胎盤(pán)中一些炎性標(biāo)志物的水平表達(dá)增高，與對(duì)照組相比是存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的，表明子癇前期的發(fā)生發(fā)展與長(zhǎng)期的炎癥刺激是分不開(kāi)的［13］。炎性因子有很多，其中最為典型的就是急性期反應(yīng)產(chǎn)物——C反應(yīng)蛋白。沈方方等［14］通過(guò)檢測(cè)39例中晚期正常妊娠及46例同期住院妊高癥孕婦的C反應(yīng)蛋白以及24h尿蛋白，研究發(fā)現(xiàn)妊高癥孕婦的C反應(yīng)蛋白較正常妊娠孕婦高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且C反應(yīng)蛋白的水平與24h尿蛋白的量呈正相關(guān)。研究［15］表明在早發(fā)型子癇前期患者體內(nèi)顯著升高的C反應(yīng)蛋白可也許可以預(yù)測(cè)子癇前期的預(yù)后，但是對(duì)于子癇前期的發(fā)生沒(méi)有明顯的臨床意義，因?yàn)樵谡Ｈ焉飲D女體內(nèi)C反應(yīng)蛋白的水平也會(huì)升高，這樣就不能滿足作為預(yù)測(cè)指標(biāo)的一大先決條件。Derzsy等［16］也有相似的見(jiàn)地。除了C反應(yīng)蛋白外，還有很多炎性因子被學(xué)者們研究過(guò)，其中包括腫瘤壞死因子，白細(xì)胞介素、核轉(zhuǎn)錄因子－κB、熱休克蛋白家族類，這些也是比較突出的促炎性因子，其水平在很多炎性反應(yīng)過(guò)程中都有顯著升高。李薛鵬等［17］通過(guò)檢測(cè)子癇前期孕婦和正常妊娠的孕婦胎盤(pán)中NF－κB的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)兩者具有顯著性差異，并且NF－κB的表達(dá)水平和疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。胡麗麗等［18］以及朱雅文等［19］通過(guò)不同的研究方法都得出了同樣的結(jié)論，國(guó)內(nèi)外還有很多關(guān)于炎性因子和子癇前期的研究，比如熱休克蛋白70、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素10、白細(xì)胞介素18、YKL－40等，提出這些因子對(duì)于子癇前期的預(yù)測(cè)會(huì)有幫助。炎癥學(xué)說(shuō)和以上提出的子癇前期其他病因?qū)W說(shuō)也并不矛盾，并且存在聯(lián)系。Jabbour等［20］認(rèn)為子癇前期患者體內(nèi)的炎癥改變涉及先天性免疫應(yīng)答，并且和血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷密切相關(guān)。

一直以來(lái)，在子癇前期的病因及發(fā)病機(jī)制的研究過(guò)程中，焦點(diǎn)一直聚焦于胎盤(pán)上，認(rèn)為胎盤(pán)的作用比較關(guān)鍵，和胎兒沒(méi)有太大關(guān)系，因?yàn)樽影B前期是可以發(fā)生在葡萄胎患者身上的，認(rèn)為治療子癇前期和子癇的最直接最根本的方法就是娩出胎兒，取走胎盤(pán)，而胎盤(pán)的功能及血管活性物質(zhì)之間的不平衡在子癇前期的發(fā)病機(jī)制中其實(shí)是不矛盾的，這項(xiàng)理論已經(jīng)在很多臨床對(duì)照試驗(yàn)中被證實(shí)了。

對(duì)于子癇前期的病因還一直處于研究之中，到目前為止，還沒(méi)有能夠找到一個(gè)特異性和敏感性都較高的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但是現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期和炎癥的關(guān)系比較密切，炎性因子的作用顯得越來(lái)越重要，各種影響因子之間及各種病因?qū)W學(xué)說(shuō)之間都是相互交叉的，Jeffrey等對(duì)此有比較詳盡的綜述，那些升高的炎性因子也許會(huì)成為特異性的檢測(cè)指標(biāo)，對(duì)子癇前期的診斷及治療帶來(lái)較好的幫助。

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