陳念平 祝勝美

任何手術(shù)或創(chuàng)傷后都存在不同程度的疼痛，疼痛的原因可能與手術(shù)造成組織機(jī)械性損傷，導(dǎo)致外周組織釋放和生成多種化學(xué)物質(zhì)和細(xì)胞因子(如緩激肽，五羥色胺，前列腺素)有關(guān)，疼痛不僅嚴(yán)重影響病人體力和康復(fù)，而且會(huì)產(chǎn)生抑郁和焦慮等心理問(wèn)題，因此，有效鎮(zhèn)痛成為醫(yī)生所關(guān)注的焦點(diǎn)。帕瑞昔布鈉(parecoxib sodium)是選擇性環(huán)氧化酶－2抑制劑，在多模式平衡鎮(zhèn)痛中發(fā)揮著重要的作用，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布鈉不僅具有傳統(tǒng)的非甾體類(lèi)藥物的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，而且在抗焦慮，抗腫瘤及組織保護(hù)方面亦發(fā)揮重要作用，本文將對(duì)帕瑞昔布鈉的臨床研究概述如下。

一、藥理作用及藥代動(dòng)力學(xué)

帕瑞昔布是非甾體類(lèi)抗炎藥，是伐地昔布(valdecoxib)的水溶性非活性前體藥物，靜脈注射后可迅速被肝臟羧酸酯酶水解成伐地昔布，其代謝主要由細(xì)胞色素P450(CYP)3A4及2C9同工酶介導(dǎo)完成，通過(guò)特異性抑制COX－2阻斷花生四烯酸合成前列腺素而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛和解熱作用。研究表明，選擇性COX－2抑制劑帕瑞昔布，其對(duì)COX－2選擇性抑制強(qiáng)度比對(duì)COX－1的選擇性抑制作用強(qiáng)2．8萬(wàn)倍，與傳統(tǒng)的非甾體類(lèi)抗炎藥效能相似，但卻具有更好的安全性和耐受性，COX－1為結(jié)構(gòu)酶，COX－1及其產(chǎn)生它的信使核糖核酸廣泛分布于各種組織(胃、腎、血小板和內(nèi)皮細(xì)胞)，正常情況下保持穩(wěn)定的水平，各組織產(chǎn)生的前列腺素也保持相對(duì)恒定的濃度，以保持細(xì)胞正常的活動(dòng)，包括保護(hù)胃黏膜、調(diào)節(jié)腎功能、保持血管擴(kuò)張和調(diào)節(jié)血小板聚集［1］。COX－2為誘導(dǎo)酶，在大多數(shù)組織中COX－2可能無(wú)表達(dá)或表達(dá)甚微，在炎癥部位的COX－2表達(dá)顯著增加，帕瑞昔布可選擇性抑制COX－2，而對(duì)COX－1抑制作用并不明顯，因而在發(fā)揮抗炎及鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，不影響胃黏膜、血小板及腎臟功能。

帕瑞昔布的血漿半衰期(T1/2)為 0．3 ～0．7h，靜脈和肌肉給藥達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為0．5～1．5h，且靜脈給藥的血漿峰濃度較肌內(nèi)給藥高，劑量的增加與止痛的強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間相關(guān)［2］。單次靜脈注射或肌內(nèi)注射帕瑞昔布40mg后，7～13min出現(xiàn)可感知的鎮(zhèn)痛作用，并于2h內(nèi)達(dá)到最大效果，鎮(zhèn)痛時(shí)間范圍在6～12h甚至更長(zhǎng)，在老年和肝功能損傷的患者，因體內(nèi)血藥濃度較高，應(yīng)降低給藥劑量，但腎功能損傷對(duì)該藥消除無(wú)影響。

二、臨床研究

1．關(guān)于鎮(zhèn)痛方面的研究:大量臨床研究表明，帕瑞昔布在婦科、骨科、普外科，神經(jīng)外科等多種手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛中起到了良好的鎮(zhèn)痛效果，不僅不良反應(yīng)少，而且可以節(jié)儉阿片類(lèi)藥物的用量。一項(xiàng)對(duì)90例行子宮擴(kuò)張、刮宮或?qū)m腔鏡手術(shù)的患者，全身麻醉前隨機(jī)接受帕瑞昔布鈉40mg或生理鹽水安慰劑，結(jié)果帕瑞昔布鈉組術(shù)后疼痛評(píng)分及術(shù)后頭痛的發(fā)病率明顯低于安慰劑組，并且有著更高的滿(mǎn)意度，而在復(fù)蘇評(píng)分及復(fù)蘇質(zhì)量上并無(wú)差異［3］。有研究表明，腰椎手術(shù)后，使用帕瑞昔布鈉聯(lián)合病人嗎啡自控鎮(zhèn)痛進(jìn)行圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛管理，能顯著降低疼痛評(píng)分，減少病人對(duì)阿片類(lèi)藥物的需求［4］。帕瑞昔布一般不推薦在18周歲以下人群中應(yīng)用，Subramaniam等［5］在兒童角膜損傷中使用單一劑量帕瑞昔布(40mg)鎮(zhèn)痛獲得了滿(mǎn)意的止痛效果，未見(jiàn)與其相關(guān)的不良反應(yīng)。切皮前給藥是在術(shù)前即對(duì)傷害性感受加以阻滯，通過(guò)對(duì)外周性致敏和中樞性致敏的抑制而達(dá)到術(shù)后鎮(zhèn)痛或減輕疼痛的目的，這方面國(guó)內(nèi)季淑娟等［6］研究認(rèn)為，帕瑞昔布鈉40mg切皮前給藥，可以提高腫瘤外科患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，減少嗎啡用量，有利于患者康復(fù)。

2．抗炎方面的研究:帕瑞昔布能選擇性的抑制COX－2，阻斷前列腺素的合成從而發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用。Almeida等［7］研究認(rèn)為COX－2抑制劑可抑制和降低系統(tǒng)性炎性細(xì)胞因子的釋放，國(guó)內(nèi)吳躍等［8］亦有類(lèi)似發(fā)現(xiàn)。他們研究了74例ASAⅠ～Ⅱ級(jí)擇期行胃癌根治術(shù)患者，使用帕瑞昔布40mg術(shù)后鎮(zhèn)痛的觀察中發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布較好地抑制過(guò)度應(yīng)激反應(yīng)，降低炎癥細(xì)胞因子水平，提高患者鎮(zhèn)痛效果，并能減少PCA按壓次數(shù)。Jean等［9］研究了關(guān)節(jié)內(nèi)注射帕瑞昔布的效果，發(fā)現(xiàn)帕瑞昔布除了抗炎，抑制興奮性氨基酸釋放的作用外，也可起到抑制外傷性膝關(guān)節(jié)損傷引起的關(guān)節(jié)炎進(jìn)展的作用。在一項(xiàng)頜面外科手術(shù)鎮(zhèn)痛的研究中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)使用帕瑞昔布鎮(zhèn)痛的患者中，其發(fā)熱的發(fā)生率明顯低于嗎啡鎮(zhèn)痛組和安慰劑組，這說(shuō)明帕瑞昔布在鎮(zhèn)痛的同時(shí)，亦具有解熱、抗炎作用［10］。

3．抗腫瘤的研究:近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，包括胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌等上皮來(lái)源的腫瘤以及多發(fā)性骨髓瘤(MM)等血液腫瘤中環(huán)氧化酶－2的表達(dá)明顯增高，表明COX－2可作為預(yù)防和治療腫瘤的靶分子，COX－2的高表達(dá)參與多種病理生理過(guò)程，包括炎癥、損傷、修復(fù)及腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，因此，COX－2與上述疾病的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)［11］。同時(shí)越來(lái)越多的研究表明COX－2表達(dá)與腫瘤分期，惡性程度及患者預(yù)后明顯相關(guān)，COX－2抑制劑可抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管形成、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)放療和化療的反應(yīng)性及免疫治療的效果等，已證明COX抑制劑對(duì)上皮癌的放射治療有增敏作用［12，13］。Zagani等［14］指出，帕瑞昔布可降低結(jié)腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能是通過(guò)阻斷NR4A2和Wnt信號(hào)(這是環(huán)氧合酶－2抑制劑抗腫瘤活性的重要作用部位)，從而下調(diào)骨橋蛋白，降低腸道癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。而Koppe等［15］通過(guò)建立腹膜種植癌(起源于結(jié)腸)的裸鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，單純使用放射免疫療法的大鼠平均存活87天，而聯(lián)合帕瑞昔布鈉(1mg/kg)的大鼠平均存活73．5天，明顯低于前者，因而認(rèn)為COX －2抑制劑帕瑞昔布不能提高放射免疫療法對(duì)起源結(jié)腸的腹膜種植癌療效。目前帕瑞昔布在腫瘤防治方面研究還不多，但多數(shù)學(xué)者仍支持認(rèn)為，選擇性COX－2抑制劑不僅能抗炎和鎮(zhèn)痛，對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移均有抑制作用，且與其他抗癌藥有協(xié)同作用［16］。

4．抗焦慮方面的研究:目前，帕瑞昔布鈉在抗焦慮方面的研究還不多，Vadalouca等［17］研究了110例行硬膜外穿刺治療慢性疼痛的患者中，發(fā)現(xiàn)治療組(54例，給予帕瑞昔布40mg)較安慰劑組(56例)有著明顯較低的疼痛和焦慮評(píng)分，研究者還同時(shí)觀察了112例硬膜外麻醉下行整形手術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)治療組(57例，給予帕瑞昔布40mg)較安慰劑組(55例)亦有著明顯較低的疼痛和焦慮評(píng)分，因而認(rèn)為帕瑞昔布鈉對(duì)減輕疼痛和治療期間焦慮水平產(chǎn)生積極的影響，目前所涉及的具體機(jī)制尚不清楚，還需進(jìn)一步的研究來(lái)澄清。

5．組織保護(hù)作用的研究:在一項(xiàng)缺血性充血性心力衰竭(CHF)的實(shí)驗(yàn)中，研究人員采用大鼠冠狀動(dòng)脈結(jié)扎的方法建立大鼠心肌梗死(Am1)模型，然后每天靜脈給予帕瑞昔布0．75mg/kg，連續(xù)7天，結(jié)果發(fā)現(xiàn)帕瑞昔布能改善環(huán)梗死心肌的功能，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于提高缺血性心臟病患者的生活質(zhì)量和生存率［18］。Straino 等［19］也發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布顯著改善 AMI后心肌的重塑過(guò)程，可能是通過(guò)阻止心肌和血管細(xì)胞凋亡作用來(lái)實(shí)現(xiàn)。Reksidler等［20］在帕金森病動(dòng)物模型中研究發(fā)現(xiàn)帕瑞昔布可以防止酪氨酸羥化酶的表達(dá)和病變?cè)缙陔A段的損傷，具有神經(jīng)，認(rèn)知功能的保護(hù)作用。在腦缺血鼠模型中，帕瑞昔布抑制神經(jīng)細(xì)胞白細(xì)胞介素－1β，白細(xì)胞介素－6，腫瘤壞死因子－α和COX －2的表達(dá)，而對(duì)COX －1和海馬膠5－bromo－2'－deoxy－uridine(BrdU)無(wú)明顯影響，因而認(rèn)為帕瑞昔布在缺血性腦損傷中具有神經(jīng)保護(hù)作用［21］。

6．其他方面的研究:有報(bào)告指出，帕瑞昔布不會(huì)引起既往有蕁麻疹或血管性水腫病史患者交叉過(guò)敏反應(yīng)，因此，研究人員建議，這種藥物可安全地作為NSAIDs類(lèi)藥物過(guò)敏反應(yīng)病人的一種替代用藥(但需事前經(jīng)過(guò)激發(fā)試驗(yàn)才能選用)，甚至可用于那些有高敏反應(yīng)和抗菌藥過(guò)敏等高危因素患者的圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛［22］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Ayar A的研究數(shù)據(jù)表明，帕瑞昔布抑制自發(fā)性和前列腺素誘導(dǎo)的體外大鼠子宮平滑肌收縮的作用，這些結(jié)果提示帕瑞昔布可能在早產(chǎn)和痛經(jīng)的治療方面具有一定的作用［23］。

三、安全性研究

1．對(duì)腎功能的影響:研究發(fā)現(xiàn)，在年齡60歲以下ASAⅠ～Ⅱ級(jí)行腹腔鏡子宮切除術(shù)患者中，帕瑞昔布80mg單次靜脈注射，與生理鹽水對(duì)照組相比，對(duì)尿微球蛋白，尿肌酐，尿谷胱甘肽S－轉(zhuǎn)移酶及尿量的影響無(wú)明顯差異，認(rèn)為短期、少量使用帕瑞昔布對(duì)腎功能無(wú)影響［24］。高楓等［25］研究發(fā)現(xiàn)，大鼠雙側(cè)輸尿管梗阻術(shù)后24h腎組織中COX－2的表達(dá)顯著增加，而雙側(cè)輸尿管梗阻后使用帕瑞昔布的大鼠，腎組織中COX－2的表達(dá)顯著減弱，反映腎功能的各項(xiàng)血漿生化指標(biāo)(血電解質(zhì)，肌酐、尿素氮及醛固酮)改變亦顯著減輕，故認(rèn)為劑帕瑞昔布對(duì)大鼠輸尿管梗阻所致受損的腎功能具有一定的保護(hù)作用。而Patel等的研究結(jié)果認(rèn)為，COX －2的代謝產(chǎn)物對(duì)腎缺血/再灌注損傷具有保護(hù)作用，而在腎缺血條件下COX －2選擇性抑制劑可能加重腎功能不全和腎損傷，目前COX－2抑制劑對(duì)腎功能的影響還存有爭(zhēng)議，其對(duì)腎功能的影響需要進(jìn)一步研究，尤其是在腎功能受損或伴隨腎臟疾病的病人。

2．對(duì)骨愈合的影響:COX－2的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)是骨代謝的強(qiáng)力調(diào)節(jié)因子，對(duì)骨折愈合必不可少，COX－2可誘導(dǎo)產(chǎn)生PG，PG在骨的新陳代謝中起雙向調(diào)節(jié)作用，尤以PGE2作用最強(qiáng)，低劑量PGE2以刺激成骨細(xì)胞增殖，促進(jìn)骨形成作用為主，高劑量PGE2則能夠提高成骨細(xì)胞內(nèi)CAMP水平，使其向破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，進(jìn)而刺激骨吸收，COX －2抑制劑通過(guò)降低PGE2的合成，從而降低破骨細(xì)胞的活性。Dimmen S等發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布對(duì)大鼠脛骨骨折部位骨痂礦化有抑制作用，并減少骨折部位骨質(zhì)密度(BMD)，提示可能存在早期骨愈合障礙，表明COX抑制劑應(yīng)該在骨折的早期階段避免使用。然而亦有學(xué)者持不同的觀點(diǎn)，Akritopoulos P等研究認(rèn)為，在骨折后高劑量短期內(nèi)應(yīng)用帕瑞昔布對(duì)骨愈合沒(méi)有影響，現(xiàn)階段，對(duì)帕瑞昔布是否會(huì)影響骨的愈合及影響程度如何，目前各家說(shuō)法不一，尚有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3．對(duì)凝血功能的影響:選擇性COX－2抑制劑帕瑞昔布鈉對(duì)凝血功能方面影響明顯優(yōu)于傳統(tǒng)NSAIDs藥物。在一項(xiàng)部分半月板切除術(shù)的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)帕瑞昔布不影響血小板的聚集，而且鎮(zhèn)痛良好，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布與肝素合用不影響血小板聚集，不干擾阿司匹林抗血小板作用，不影響凝血酶原和部分凝血活酶時(shí)間及血小板計(jì)數(shù)。帕瑞昔布和吲哚美辛減少鏈球菌感染患者肺組織中血栓素合成酶(通過(guò)合成TXA2，從而引起血管收縮和血小板聚集，在血栓形成的機(jī)制中起重要作用)的表達(dá)，帕瑞昔布與吲哚美辛一樣不抑制尿中血栓素的水平。

4．對(duì)消化道的影響:NSAIDS最嚴(yán)重和最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，帕瑞昔布鈉對(duì)COX－2有高度的選擇性，對(duì)COX－1選擇性很低，因此具有較好的安全性，其胃腸道潰瘍發(fā)生率顯著低于傳統(tǒng)NSADS。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，納入研究的92例65～75歲的健康老年志愿者，隨機(jī)靜脈注射高劑量帕瑞昔布(40mg，每天2次，7天)(n=29)，與安慰劑(7天，n=32)或靜脈注射酮洛酸(15mg，每天4次，5天，n=31)，內(nèi)鏡研究顯示，胃與十二指腸潰瘍發(fā)生率分別為0%、0%、23%;胃與十二指腸糜爛和潰瘍總發(fā)生率分別為14%、6%和90%，說(shuō)明了酮洛酸導(dǎo)致了糜爛和潰瘍的高發(fā)生率(90%)，而帕瑞昔布與安慰劑相當(dāng)，有著較好的胃腸道安全性。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，123例健康志愿者，接受帕瑞昔布(40mg，每天2 次，7 天)或酮洛酸(30mg，每天 4 次，5天)或安慰劑(7天)，評(píng)估各組的胃十二指腸潰瘍發(fā)生率，結(jié)果帕瑞昔布鈉組內(nèi)鏡可見(jiàn)的胃十二指腸潰瘍發(fā)生率(7%)與安慰劑組(12%)相當(dāng)，顯著低于酮洛酸組(85%)。

5．對(duì)心血管的影響:非甾體類(lèi)抗炎藥尤其是特異性COX－2抑制劑促進(jìn)了中性粒細(xì)胞與血管壁之間的相互關(guān)系，導(dǎo)致粥樣硬化的形成，從而促進(jìn)冠心病的發(fā)生與發(fā)展，但仍需臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。Nussmeie等對(duì)1671例CABG術(shù)后患者，使用帕瑞昔布鈉和伐地昔布進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究顯示，兩者均可增加嚴(yán)重冠心病的危險(xiǎn)性。Furberg等在對(duì)冠脈搭橋手術(shù)患者使用帕瑞昔布鈉術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究中認(rèn)為，在普通臨床試驗(yàn)中，很難發(fā)現(xiàn)發(fā)生率較低的罕見(jiàn)不良反應(yīng)，只有在CABG術(shù)后患者等特殊受試者的臨床試驗(yàn)中，才有可能較快地發(fā)現(xiàn)選擇性COX－2抑制劑所致的不良反應(yīng)－增加高危人群患心血管疾病的危險(xiǎn)性，但研究者同時(shí)承認(rèn)存在許多混雜因素使得此項(xiàng)結(jié)論并不適宜推廣到一般人群。而Schug SA等研究認(rèn)為，在圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛中，使用選擇性COX－2抑制劑或非甾體抗炎藥，如帕瑞昔布鈉和瓦德昔布沒(méi)有發(fā)現(xiàn)增加非心臟手術(shù)患者術(shù)后不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。所以，用藥前我們必須評(píng)估患者實(shí)際病情，綜合考慮風(fēng)險(xiǎn)和利益來(lái)決定用藥的劑量和時(shí)間。

四、小結(jié)與展望

傳統(tǒng)的NSAIDs藥物由于可同時(shí)抑制COX－1和COX－2，發(fā)揮藥理作用的同時(shí)也產(chǎn)生胃潰瘍、腎功能損害等一系列不良反應(yīng)。帕瑞昔布除具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛效果外，對(duì)胃腸道及凝血功能方面影響明顯優(yōu)于傳統(tǒng)NSAIDs藥物。該藥對(duì)腎功能影尚有不同的觀點(diǎn)，需進(jìn)一步研究證實(shí)。術(shù)后鎮(zhèn)痛證實(shí)，帕瑞昔布與阿片類(lèi)藥物合用鎮(zhèn)痛完善，明顯減少阿片藥物用量及不良反應(yīng)。因此，該藥可能是今后多模式鎮(zhèn)痛一線(xiàn)藥物。COX抑制劑可抑制血管炎癥，促進(jìn)內(nèi)皮血管擴(kuò)張，降低血管內(nèi)皮C反應(yīng)蛋白，顯示出對(duì)心血管疾病的有益作用。但是否增加血栓形成、心腦血管意外風(fēng)險(xiǎn)，以及這些風(fēng)險(xiǎn)與用藥劑量、用藥時(shí)間長(zhǎng)短、COX－2抑制程度相關(guān)性還有待深入研究。鑒于此用藥前尤其是對(duì)那些有心血管疾病高危因素或外周動(dòng)脈疾病的患者，我們應(yīng)充分評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)和利益，謹(jǐn)慎使用，建議用藥時(shí)使用最低有效劑量，并控制在最短療程(一般控制在3天之內(nèi)，最長(zhǎng)不宜超過(guò)7天)。隨著研究的深入，它將在腫瘤的防治，纖維化疾病以及神經(jīng)退行性病變的治療等領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。

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