謝廣妹 馮 帆 倪亞莉

甘肅省婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)研究所(蘭州，730050)

·臨床研究·

卵巢低反應(yīng)患者口服避孕藥、雌激素預(yù)治療對IVF－ET影響的比較研究

謝廣妹 馮 帆 倪亞莉*

甘肅省婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)研究所(蘭州，730050)

目的:比較卵巢低反應(yīng)患者采用口服避孕藥、口服避孕藥和雌激素序貫法、單獨使用雌激素3種預(yù)治療方案對體外受精－胚胎移植(IVF－ET)的影響。方法:A組對象月經(jīng)周期第3天開始口服媽富隆，1片/d，持續(xù)21d;B組對象月經(jīng)周期第3天口服媽富隆，1片/d，21d后改為口服補佳樂，2mg/d;C組對象黃體中期開始口服補佳樂，4mg/d;每組均在使用后撤退出血第3天短方案降調(diào)，并同時開始超促排卵治療，比較相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果:IVF－ET啟動日患者基礎(chǔ)卵泡刺激素(FSH)水平均降至10U/L以下，預(yù)治療后第3日及hCG日E2水平3組無差異(P＞0.05)。hCG日子宮內(nèi)膜厚度C組高于A、B組;A組周期取消數(shù)高于B、C組;A、B組促性腺激素使用時間長于C組，C組妊娠率高于A組與B組(均P＜0.05);獲卵數(shù)，MII卵子數(shù)，移植胚胎數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論:對卵巢低反應(yīng)者，在IVF－ET周期之前給予口服避孕藥、雌激素預(yù)治療方案中，黃體中期給予口服補佳樂(4mg/d)的治療效果最佳。

卵巢低反應(yīng) 口服避孕藥 雌激素 預(yù)治療

在體外受精－胚胎移植(IVF－ET)過程中，對卵巢低反應(yīng)患者進(jìn)行控制性超排卵(COH)一直是困擾臨床醫(yī)生的難題。目前對卵巢低反應(yīng)常以主導(dǎo)卵泡數(shù)目、雌二醇(E2)峰值、基礎(chǔ)內(nèi)分泌、患者年齡、取消周期數(shù)等［1］作為評價指標(biāo)。卵巢低反應(yīng)者在進(jìn)行COH時需要較多的促性腺激素(Gn)，妊娠率仍較卵巢功能正常者低。因此，臨床上針對卵巢低反應(yīng)患者治療方案進(jìn)行了許多探討，如使用大劑量Gn，使用重組人卵泡刺激素(rFSH)，在黃體期即開始卵泡刺激素(FSH)啟動，應(yīng)用黃體生成激素(LH)，加用生長激素(GH)，自然周期，添加雄性激素等，不同的GnRH激動劑或GnRH拮抗劑方案等［1］。本文以隨機對照方法，比較卵巢低反應(yīng)患者行IVF－ET助孕前口服避孕藥和雌激素序貫法、單獨使用雌激素預(yù)治療后的相關(guān)指標(biāo)及其對IVF－ET結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇本所2008年1月～2011年2月接受IVF/ICSI－ET助孕的不孕癥患者，符合以下標(biāo)準(zhǔn)中的一項或多項:①基礎(chǔ)FSH(bFSH)水平≥9U/L且FSH/LH≥3;②兩側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)≤6個;③每天使用外源性Gn劑量＞300U或Gn總量＞3 000U時，獲卵數(shù)＜4個。排除患有卵巢腫瘤、子宮內(nèi)膜病變、生殖器畸形者。

1.2 研究方法

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，按照進(jìn)入IVF－ET周期的時間順序隨機分為3組，每組病例數(shù)＞40例。A組口服媽富隆(去氧孕烯炔雌醇，南京歐加農(nóng)制藥廠)，月經(jīng)周期第3天開始，1片/d，服用21d后停藥;B組口服媽富隆+補佳樂(戊酸雌二醇，廣州先靈制藥廠)，月經(jīng)周期第3天開始服媽富隆，1片/日，服用21d后停藥，后續(xù)用補佳樂2mg/d，一直服用至撤血停藥;C組黃體中期給予補佳樂，4mg/d，一直服用至撤退性出血。

所有患者均采用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)短方案降調(diào)。用藥前一月經(jīng)周期第3日(D3)B超測定雙側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)，測定血清FSH、E2水平，用藥后撤退性出血第3日重復(fù)測定血清FSH、E2，開始促排卵。曲普瑞林(達(dá)菲林，法國博福益普生制藥廠)0.05mg/d，rFSH(果納芬，75U/支，瑞士Serono制藥廠)每天4支，均皮下注射。根據(jù)卵泡發(fā)育情況調(diào)整劑量，并適時加尿促性素(HMG，75U/支，珠海麗珠制藥廠)。當(dāng)至少有1個卵泡直徑≥18mm，或2個卵泡直徑≥17mm，或3個卵泡直徑≥16mm時，注射人絨毛膜促性腺激素(hCG，珠海麗珠制藥廠)10 000U，36h后取卵。測定hCG日血清E2、LH、P水平。采卵后48～72h選取優(yōu)質(zhì)胚胎移植。

卵泡監(jiān)測、取卵、體外受精、胚胎移植及妊娠的確定，均按本中心常規(guī)操作。因單卵泡發(fā)育或再次產(chǎn)生卵泡囊腫者或LH峰提前出現(xiàn)未進(jìn)行取卵或未獲卵者確定為取消周期。

1.3 觀察項目

bFSH、LH和 E2水平，Gn使用量，Gn使用時間，卵泡數(shù)(≥15mm)、胚胎數(shù)、妊娠數(shù)及周期取消數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，采用單因素方差分析，兩兩比較用q檢驗。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

不同預(yù)治療方案各組患者基本情況，兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1各組對象一般情況比較(±s)

表1各組對象一般情況比較(±s)

組別 n 年齡(歲) 不孕時間(年) 用藥前月經(jīng)周期D3 bFSH(U/L) E2(pmol/L) 雙側(cè)竇卵泡數(shù)A 組 42 36.5 ±4.0 5.5 ±2.1 11.2 ±2.0 42.3 ±21.0 4.5 ±1.2 B 組 43 36.8 ±5.3 4.6 ±3.5 11.3 ±1.2 45.4 ±18.6 4.3 ±1.3 C 組 42 36.1 ±3.5 6.1 ±3.0 10.5 ±1.5 40.5 ±16.5 4.7 ±1.2

2.2 預(yù)治療后D3及hCG日相關(guān)指標(biāo)比較

不同方案預(yù)處理之后，在IVF－ET啟動日bFSH均降到10U/L以下，3組比較無統(tǒng)計學(xué)差異。患者預(yù)治療后撤血D3的E2水平A組較B、C組低(P＜0.05)。hCG日 E2水平3組無統(tǒng)計學(xué)差異。在hCG日測量的子宮內(nèi)膜厚度，C組最佳，B組次之，A組最差(P＜0.05)。見表2。

表2各組在撤退性出血D3及hCG日相關(guān)指標(biāo)的比較(±s)

表2各組在撤退性出血D3及hCG日相關(guān)指標(biāo)的比較(±s)

*與B組比較P＜0.05 ▲與C組比較P＜0.05

組別 n 預(yù)治療后撤退性出血D3 bFSH(U/L) E2(pmol/L)hCG日E2(pmol/L) 子宮內(nèi)膜厚度(mm)A 組 42 8.2±2.3 40.3 ±20.0＊▲ 1333±995 7.2±1.0＊▲42 7.5 ±1.6 43.5 ±15.6 1500 ±860 8.5 ±1.3 B 組 43 8.3±1.5 46.2 ±16.8▲ 1348±732 8.0±0.8▲C組

2.3 行IVF－ET治療相關(guān)指標(biāo)及結(jié)局比較

3組患者的獲卵數(shù)，MII卵子數(shù)、胚胎數(shù)、周期取消數(shù)均無統(tǒng)計學(xué)差異。A組和B組Gn使用量和Gn使用時間明顯高于C組，C組妊娠率也明顯高于A組和B組(均P＞0.5)。見表3。

表3不同預(yù)治療方案對IVF結(jié)局的影響(±s)

表3不同預(yù)治療方案對IVF結(jié)局的影響(±s)

*與C組比較P＜0.05

組別 n Gn使用量(支))］A 組 42 51.0 ±8.3* 11.2 ±2.3* 6.5 ±1.3 4.5 ±1.2 3.8 ±1.0 20.0* 7(16.7)Gn使用時間(d)獲卵數(shù)(≥15mm)MII卵子數(shù)(枚)胚胎數(shù)(個)妊娠率(%)周期取消［例(%B 組 43 50.3 ±9.6* 11.2 ±3.1* 6.3 ±2.2 4.3 ±2.3 3.5 ±1.2 25.3* 5(9.4)C 組 42 44.2 ±7.3 8.8 ±2.5 7.5 ±2.5 5.5 ±2.0 4.2 ±2.0 33.5 5(11.9)

3 討論

在IVF－ET臨床實踐中，卵巢儲備功能下降引起卵泡過早募集，獲卵數(shù)低而使周期取消率高。對卵巢低反應(yīng)者，術(shù)前預(yù)治療逐漸受到關(guān)注。

媽富隆含地索高諾酮、炔雌醇，其高效孕激素部分可以阻止下丘腦釋放GnRH，抑制垂體釋放Gn，使卵巢在促排卵之前得到休息，提高卵巢對Gn的敏感性，改善卵泡生長的同步化，有助于IVF－ET過程中募集到更多的卵泡［2，3］，因而廣泛應(yīng)用于卵巢低反應(yīng)者短方案的預(yù)治療中。但也有報道稱，媽富隆對垂體抑制過深，增加Gn用量;且高效孕激素抑制內(nèi)膜生長，影響胚胎著床，無助于提高低反應(yīng)者的妊娠率［4］。

王穎等［5～7］報道稱，在CHO前黃體中期給予一定量的E2可降低高Gn水平，誘導(dǎo)卵泡顆粒細(xì)胞上形成Gn受體，使卵巢功能復(fù)蘇。同時E2可以減少對卵巢有害的抗卵巢抗體、抗顆粒細(xì)胞抗體、抗透明帶抗體的合成。E2可延緩卵泡生長速度，降低卵泡早期竇卵泡的不均一性，使更多卵泡同步生長、成熟，增加獲卵數(shù)，提高卵母細(xì)胞質(zhì)量，而不影響內(nèi)膜厚度，最終有助于妊娠率的提高。

本研究結(jié)果顯示，口服避孕藥和口服避孕藥與雌激素序貫治療，均能改善低反應(yīng)患者的卵巢功能，降低bFSH值，從而募集到相對多的卵子數(shù)。由于媽富隆中高效孕激素的抑制作用過于強烈，使用媽富隆預(yù)治療的患者，Gn使用量和Gn使用時間明顯高于單獨使用雌激素組，這與Duvan等［4］的報道一致。同時，研究結(jié)果顯示，單獨應(yīng)用雌激素預(yù)治療，患者子宮內(nèi)膜生長最好，妊娠率也高于其他兩組。在口服避孕藥與補佳樂2mg的序貫治療組，子宮內(nèi)膜較口服避孕藥組厚，但沒有補佳樂4mg組理想，說明補佳樂2mg的劑量不足以抵消前期口服避孕藥治療的副作用。

綜上所述，對卵巢儲備功能相對較差患者在IVF短方案促排卵前黃體期給予雌激素預(yù)治療，可以防止超促排卵過程中單個優(yōu)勢卵泡的過早出現(xiàn)，提高獲卵數(shù)，有助于子宮內(nèi)膜的生長，最終提高妊娠率。從黃體中期開始每天口服4mg補佳樂的方案，療程短，副作用少，是這3種方案中的最優(yōu)選擇。

1 Loutradis D，Drakakis P，Vomvolaki E，et al.Different ovarian stimulation protocols for women with diminished ovarian reserve［J］.J Assist Reprod Genet，2007，24(12):597 －611.

2 Biljan M，Mahutte N，Dean N，et al.Effects of pretreatment with an oral contraceptive on the time required to achieve pituitary suppression with gonadotropin－releasing hormone analogues and on subsequent pregnancy rates［J］.Fertil Steril，1998，70(6):1063 － 1069.

3 李舟，朱桂金，靳雷，等.口服避孕藥對體外受精－胚胎移植術(shù)中卵巢反應(yīng)不良患者的意義［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報，2007，26(2):168－170.

4 Duvan CI，Berker B，Turhan NO，et al.Oral contraceptive pretreatment does not improve outcome in microdose gonadotrophin－releasing hormone agonist protocol among poor responder intracytoplasmic sperm injection patients［J］.J Assist Reprod Genet，2008，25(2 －3):89－93.

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6 Fanchin R，Salomon L，Castelo－Branco A，et al.Luteal estradiol pre－treatment coordinates follicular growth during controlled ovarian hyperstimulation with GnRH antagonists［J］.Hum Reprod，2003，18(12):2698－2703.

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Pretreatment effects of oral contraceptive pill and estrogen on the outcome of in vitro fertilization－embryo transfer in poor responders

Xie Guangmei，F(xiàn)en Fan，Ni Yali*
Institute of Reproductive Medicine，Gansu Provincial Maternity and Childcare Hospital，Lanzhou730050*Corresponding author:Ni Yali，Email:xgm721201@163.com

Objective:To compare pretreatment effects of oral contraceptive pills，oral contraceptive pills followed by estrogen and estrogen alone on the outcome of in vitro fertilization－embryo transfer(IVF－ET)in poor responders.Methods:Women in group A were administered with Marvelon daily from day 3 of menstrual cycle for 21 days.Women in group B were administered with Marvelon daily from day 3 of menstrual cycle for 21 days，followed by 2mg of estrogen daily.Women in group C were administered with 4mg of estrogen daily from middle luteal phase.Ovarian stimulation began on day 3 with a short protocol.Indicators relevant to IVF －ET were evaluated.Results:All pretreatment proposals reduced the level of basal follicle stimulating hormone to less than 10 U/L on the first day of ovarian stimulation.There were no significant differences in serum estrodiol concentration on day 3 and the day of human chorionic gonadotropin(HCG)administration between three groups(P＞0.05).The endometrium thickness of women in group C was significantly higher than those of group A and group B on the day of HCG administration .The rate of cycle cancellation in group A was the highest.Women in group C resulted in the shortest Gn time and the highest pregnancy rate(Pall ＜0.05).There were no significant differences in the number of retrieved oocytes，the number of MII oocytes and the number of embryos.Conclusion:For poor responders，pretreatment with oral contraceptives followed by 4mg of estrogen daily from the middle luteal phase prior to IVF－ET cycle could be an optimal protocol.

Poor response;Oral contraceptive pill;Estrogen;Pretreatment

10.3969/j.issn.1004 －8189.2012.08

甘肅省科技支撐計劃項目(1011FKCA110)

2011－09－20

2012－03－08*

xgm721201@163.com

［責(zé)任編輯:張 璐］