時(shí) 娟，何志強(qiáng)

華法林抗凝作用，在心血管科使用較為廣泛，尤其是對(duì)于房顫的患者，效果很好。但其使用過量，會(huì)有出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床上常通過監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）來(lái)進(jìn)行劑量的調(diào)整?；颊呷A法林劑量個(gè)體差異大，CYP2C9基因和VKORC1基因在華法林使用的劑量的影響非常大［1］。而 CYP2C9基因和VKORC1基因都相同的病人，華法林的使用劑量仍可能受其他因素的影響，比如合用藥物。本文通過使用華法林的兩例患者觀察，結(jié)合理論，分析氟伐他汀對(duì)華法林濃度可能產(chǎn)生影響。

1 資 料

病例［1］患者，女，75歲，因間斷性胸悶、心悸、發(fā)熱、咳嗽半月入院，入院診斷：冠心病、穩(wěn)定型心絞痛、心功能Ⅲ級(jí)，心房纖顫，高血壓3級(jí)、極高危組，2型糖尿病。使用的治療藥物包括：金納多6支靜脈輸注，每日1次；參附注射液100mL靜脈輸注，每日1次；納洛酮8mg靜脈輸注，每日1次；纈沙坦80mg，每日1次口服；西格列汀0.1g，每日1次口服；美托洛爾緩釋片23.75mg，每日1次口服；單硝酸異山梨酯60mg，每日1次口服；阿托伐他汀40mg，每晚1次口服；阿普唑侖0.4mg，每晚1次口服；呋塞米20mg，每日1次口服；螺內(nèi)酯（安體舒通）20 mg，每日1次口服；氯化鉀緩釋片1.0g，每日1次口服?；颊咝枋褂萌A法林抗凝治療，華法林使用者的基因分型結(jié)果為：VKORC1－1539AA突變 型，CYP2C9－1075AA 野 生 型，臨 床 藥師根據(jù)公式［2］計(jì)算華法林使用的劑量為每周15mg，醫(yī)師按照計(jì)算結(jié)果將華法林使用劑量調(diào)整為單數(shù)日2.25mg，雙數(shù)日1.5 mg，第7天查患者INR值為2.07，第12天復(fù)查INR值為2.15，患者華法林使用量控制較好。

病例［2］患者，女，80歲，因突發(fā)言語(yǔ)不能，右側(cè)肢體乏力1月余入院，入院診斷：腦梗死，高血壓2級(jí)、極高危組，陣發(fā)性房顫，先天性心臟病房缺，原發(fā)性血小板增多癥。使用的治療藥物包括：阿司匹林0.1g，每日1次口服；氟伐他汀40mg，每晚1次口服；丁苯酞0.2g，每日3次口服；美托洛爾12.5mg，每日2次口服；阿普唑侖0.4mg，每晚1次口服，厄貝沙坦150mg，每日1次口服，氯化鉀緩釋片1.0g，每日2次口服，羥基脲0.5g，每日1次口服，伏格列波糖0.2g，每日3次口服，坦索羅辛0.2 mg，每日1次口服，多奈哌齊10mg，每日1次口服，奧氮平2.5 mg，每晚1次口服，西酞普蘭5mg，每日1次口服，奧拉西坦4.0g靜脈輸注，每日1次，小牛血去蛋白提取物40mL靜脈輸注，每日1次，長(zhǎng)春西汀60mg靜脈輸注，每日1次。患者需使用華法林抗凝治療，華法林使用者的基因分型結(jié)果為：VKORC1－1539AA突變型，CYP2C9－1075AA 野生型，臨床藥師根據(jù)公式計(jì)算華法林使用的劑量為每周15mg，醫(yī)師按照計(jì)算結(jié)果將華法林使用劑量調(diào)整為單數(shù)日2.25mg，雙數(shù)日1.5mg，第7天查患者INR值為2.93，給予華法林減量處理，將華法林劑量調(diào)整為1.5mg，每日1次口服，第12天復(fù)查INR值為2.21。患者由于個(gè)人原因在第13天將氟伐他汀40mg，每晚1次口服，改為阿托伐他汀40mg，每晚1次口服，第17天復(fù)查患者INR值為1.56。將華法林劑量調(diào)整為2.0mg，每日1次口服，第25天復(fù)查其INR值為1.96。

2 討 論

細(xì)胞色素P450酶系（CYP）包括多種亞型和同工酶，是參與肝臟中藥物代謝的最主要的催化劑。同時(shí)服用的藥物若都依賴同一種CYP酶代謝，則會(huì)彼此干擾，使藥物在血中的濃度升高，持續(xù)久了可能出現(xiàn)毒副反應(yīng)［3］。華法林與氟伐他汀都是通過CYP2C9代謝，同時(shí)使用時(shí)可能相互影響。此病例中使用氟伐他汀使華法林的INR值增加，而阿托伐他汀通過CYP3A4酶代謝，對(duì)華法林代謝不產(chǎn)生影響。

病例［1］使用華法林的過程中同時(shí)服用阿托伐他汀，按檢測(cè)基因型計(jì)算推薦使用劑量服用華法林，從檢測(cè)的INR值上看，符合臨床目標(biāo)值。而病例［2］在使用華法林的過程中同時(shí)服用氟伐他汀，他汀類藥物中氟伐他汀主要是通過CYP2C9酶代謝，而華法林的代謝主要是通過CYP2C9、VKORC1進(jìn)行代謝，氟伐他汀是CYP2C9酶的抑制劑，與華法林合用后使華法林的藥物濃度增加、INR值增加，因此患者按檢測(cè)的基因型計(jì)算的推薦使用劑量服用華法林，INR值并未達(dá)到臨床目標(biāo)值，INR值一直偏高。當(dāng)患者因個(gè)人原因?qū)⒎ニQ為阿托伐他汀后，INR值突然產(chǎn)生變化，降低很明顯，重新調(diào)整華法林的使用劑量后，患者的INR值達(dá)到目標(biāo)值。對(duì)比以上兩患者的藥物使用情況及病例［2］前后使用藥物的情況，考慮氟伐他汀對(duì)患者華法林使用的INR值產(chǎn)生影響。由于標(biāo)本數(shù)量太少，未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，偶然概率大，因此不能排除是否由其他因素導(dǎo)致的影響，需進(jìn)一步收集樣本進(jìn)行分析研究。

［1］楊劍，繆麗燕.基因多態(tài)性對(duì)華法林抗凝療效的影響［J］.國(guó)際心血管病雜志，2007，34（2）：116－118.

［2］楊晶晶，于鋒，葛衛(wèi)紅.華法林個(gè)體化劑量調(diào)整模型的建立和應(yīng)用［J］.藥學(xué)與臨床研究，2010，18（3）：269－273.

［3］魏子秀，孫曉雯.氟伐他汀與華法林合用導(dǎo)致肌病一例［J］.中國(guó)循環(huán)雜志，2004，19（4）：269.