周勝漣 陳州華 龔 輝

湘潭市第二人民醫(yī)院腫瘤科，湖南湘潭 411100

·文獻綜述·

化療后手足綜合征的中西醫(yī)治療研究進展

周勝漣 陳州華 龔 輝

湘潭市第二人民醫(yī)院腫瘤科，湖南湘潭 411100

手足綜合征(hand-foot syndrome，HFS)，又稱為掌跖感覺喪失性紅斑綜合征(palmar-planter erythrodysesthesia syndrome，PPES)、肢端紅斑或Burgdof＇s綜合征。1974年首次被描述與米托坦有關(guān)，1982年首先提出HFS與化療有關(guān)，1984年由哈佛醫(yī)學(xué)院英格蘭戴肯尼斯醫(yī)院的Lokich等[1]報道了5-氟脲嘧啶(5-FU)及其代謝物能引起HFS，以后陸續(xù)有學(xué)者報道。HFS是某些細胞毒性藥物在手足部毛細血管滲出引致周圍組織損傷的不良反應(yīng)。主要臨床表現(xiàn)為手和(或)足的麻木，感覺遲鈍，感覺異常(如麻刺感、針刺感、燒灼感)，無痛性或疼痛性腫脹或紅斑，干燥，濕性脫屑，疼痛，嚴重者，可出現(xiàn)水皰，皮膚皸裂或表皮剝落，脫皮，脫指甲，出血，潰瘍，劇烈疼痛，并且有行走和抓物困難，影響日常生活。目前已知的能引起HFS的化療藥物有：5-FU及其衍生物、卡培他濱、阿糖胞苷、阿霉素、表柔比星、多柔比星脂質(zhì)體(LD)、脫氧氟脲嘧啶、羥基脲、6-巰基嘌呤、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、多西他賽和長春瑞濱等。不同化療藥物HFS的發(fā)生率不同，其中，Lokich等[1]發(fā)現(xiàn)長期反復(fù)接受5-FU或脂質(zhì)體阿霉素化療的患者中有25％會發(fā)生這種特異性皮膚綜合征。Lin等[2]報道5-FU引起的HFS的發(fā)生率為6％～67％。Moos[3]報道脂質(zhì)體阿霉素(PLD)引起的HFS的發(fā)生率為19％?？ㄅ嗨麨I(capecitabine，希羅達)國外文獻報道[4-6]HFS總發(fā)生率為44％～68％，最高有74％的報道。國內(nèi)文獻[7]報道為60％左右。Kara等[8]報道在治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的過程中多西他賽聯(lián)合卡培他濱，HFS的發(fā)生率較高。

1 發(fā)病機制

HFS的發(fā)病機制還不十分清楚。主要病理表現(xiàn)是皮膚水腫、皮膚血管周圍淋巴細胞浸潤、角質(zhì)細胞凋亡和基底角質(zhì)細胞空泡變性[9]，組織學(xué)上HFS沒有特異性。臨床上電生理學(xué)和活檢結(jié)果都提示小纖維神經(jīng)病變可能是疼痛和感覺遲鈍的原兇。目前有觀點[2]認為，基于HFS的病理表現(xiàn)，考慮是一種炎性反應(yīng)，可能和環(huán)氧合酶(cyclooxygenase-2，COX-2)過度表達有關(guān)。也有觀點[10]認為，可能是二氫嘧啶脫氫酶 (DPD，是5-FU分解代謝中的降解酶，它將85％的活性5-FU轉(zhuǎn)化成滅活的5-氟-5，6二氫脲嘧啶)缺乏或活性降低所致。還有一種觀點[11]認為，化療藥物是通過外分泌腺(汗腺)排泄的，手和足部的血運豐富及局部壓力、溫度較高，故導(dǎo)致HFS的發(fā)生。

2 西醫(yī)治療

2.1 支持性治療

因HFS的病機不明確，故目前尚無標準的規(guī)范治療方法。患者應(yīng)避免手和足部的摩擦和擠壓；避免激烈的運動和體力勞動；避免在陽光下曝曬；避免飲酒；避免進飲辛辣、刺激性食物；注意保暖，防止感冒。按出現(xiàn)癥狀的輕重差異，指導(dǎo)患者進行肢體保暖；溫水洗手，防冷水刺激；睡覺時宜用枕頭墊高上、下肢，促進肢體靜脈回流等。

2.2 減少藥物劑量或停藥

Abushullaih等[4]認為對于Ⅱ或Ⅲ度HFS，臨床上沒有很理想的處理方法，一方面立即停藥，另一方面作些常規(guī)的對癥支持治療，讓癥狀自然恢復(fù)，直至降為Ⅰ度才可恢復(fù)用藥。我國有研究[12]報道，HFS的發(fā)生往往會影響化療的如期、按量進行，降低治療效果。如發(fā)生Ⅲ度以上的毒性反應(yīng)，可以中斷卡培他濱的治療，直至恢復(fù)到Ⅰ度以下，但必需以原卡培他濱劑量的75％繼續(xù)以后的療程，不應(yīng)再增加劑量。研究[13-14]證實，HFS是劑量依賴性的反應(yīng)。大部分學(xué)者[8，15-16]認為，蓄積的藥物越多，HFS的發(fā)生率也就越高。當HFS嚴重時，降低藥物的劑量，是最有效的措施。故最有效的治療方法就是通過減少劑量和中斷治療來控制HFS的癥狀，并且不會影響整體療效。美國食品與藥品管理局推薦卡培他濱劑量為1 250 mg/(m2·d)。Hennessy等[6]通過回顧性分析建議，卡培他濱起始劑量為l 000 mg/(m2·d)，可以減少HFS的發(fā)生率，實行劑量的個體化是必需的。Schmoll等[17]也建議卡培他濱劑量個體化。

2.3 維生素B6

有學(xué)者[18]曾提倡預(yù)防性應(yīng)用維生素B6(VitB6)、西樂葆等，但尚缺乏隨機、多中心、前瞻性的研究對此進行支持。Mortimer等[19]評估了VitB6對卡培他濱198例患者相關(guān)性HFS的預(yù)防作用，結(jié)果顯示使用VitB6的觀察組的治療獲益率明顯高于對照組(觀察組65％ vs.對照組12％)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.01)。陳文晟等[20]予以大劑量VitB6預(yù)防HFS，治療組發(fā)生率為31.0％，且反應(yīng)輕，無Ⅲ度者；對照組發(fā)生率為57.9％，其中Ⅲ度者5.3％。

2.4 COX-2特異性抑制劑

有觀點認為COX-2特異性抑制劑塞來昔布可用于預(yù)防HFS或減輕HFS的程度。Lin等[21]回顧分析了57例不能手術(shù)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，在接受卡培他濱治療的同時進行放療及口服塞來昔布200 mg，Bid。HFS的發(fā)生情況：1級30％(17/57)，2級12％(7/57)，且出現(xiàn)較晚，僅有1例患者出現(xiàn)3級HFS。熊海林等[22]報道塞來昔布聯(lián)合VitB6，治療組HFS發(fā)生率為11.9％，反應(yīng)輕，無Ⅲ度者；對照組HFS發(fā)生率為20.0％，其中Ⅲ度者占3.3％。治療組HFS發(fā)生率明顯低于對照組(Plt;0.05)。

2.5 外用藥物

Kara等[8]采用支持性療法，糖皮質(zhì)激素、VitB6、減少血流和局部99％二甲基亞砜治療HFS，取得了不同的治療效果。李俊英等[23]對出現(xiàn)HFS的患者給予大量VitB和VitC，口服；保持雙手雙足的清潔衛(wèi)生，每日早晚用熱水浸泡30 min后用艾利克液涂擦，以預(yù)防手足皮膚感染。Gressett等[16]觀察13例出現(xiàn)2～3級卡培他濱相關(guān)性HFS的患者，使用尿素霜(角質(zhì)層分離劑)外涂局部，2次/d，使用2～3 d后開始起效，可明顯減輕脫屑、疼痛、不適的癥狀。另有研究[24]提示定期使用止汗劑，減少汗液分泌或者局部使用氯化鋁可以預(yù)防HFS的發(fā)生。

3 中醫(yī)藥的應(yīng)用

中醫(yī)治療疾病強調(diào)整體觀念和辨證論治。中醫(yī)藥在腫瘤的綜合治療中占有重要的位置，尤其在減輕放化療毒副作用、改善生活質(zhì)量等方面應(yīng)用廣泛[25]。有不少醫(yī)家在應(yīng)用中藥預(yù)防和治療HFS方面取得了明顯的效果。郭中寧等[26]報道中藥護胃愈膚湯治療希羅達相關(guān)性HFS 33例，臨床受益率78.6％。HFS的總發(fā)生率為12.1％。常忠蓮等[27]用加味補陽還五湯防治希羅達所致HFS 45例，HFS的發(fā)生率為13.0％，明顯低于國內(nèi)外相關(guān)報道。張若燕等[28]應(yīng)用黃芪桂枝五物湯加味進行防治希羅達相關(guān)性HFS，結(jié)果治療組HFS的發(fā)生率為34.5％，對照組的發(fā)生率58.3％。張永軍等[29]報道應(yīng)用自擬方熏洗防治希羅達所致相關(guān)性HFS，HFS發(fā)生率為12.0％。鄭劍霄等[30]報道接受中草藥浸泡治療，HFS降級的平均時間較對照組縮短1.6 d，其中Ⅲ級HFS的降級時間較對照組縮短3.2 d。范先基等[31]認為希羅達相關(guān)性HFS中醫(yī)辨證當屬氣血虧虛，營衛(wèi)失和，血行澀滯，經(jīng)脈失養(yǎng)所致，予以補陽還五湯防治，治療組HFS的發(fā)生率為30.4％，對照組的發(fā)生率60.0％。

4 結(jié)語

總之，HFS是部分細胞毒性藥物的較常見毒副作用，雖不會危及患者的生命，但卻影響了患者的日常生活和行動，并且經(jīng)常會影響化療的如期、按量進行，影響療效。因此，控制HFS的發(fā)生以及發(fā)生后采取的有效治療，對提高患者的生活質(zhì)量及化療的效果有十分重要的意義。結(jié)合目前中西醫(yī)結(jié)合治療HFS的研究現(xiàn)狀，對其機制的研究還不明確，值得繼續(xù)進行研究?？紤]到化療時患者會出現(xiàn)惡心嘔吐、食欲下降、大便溏瀉、疲乏無力等不良反應(yīng)，加之中藥特殊的氣味，可能會加重患者的惡心嘔吐等癥狀，可否考慮采用外用中藥預(yù)防和治療HFS，值得進行系統(tǒng)的臨床研究。

[1]LOKICH JJ，MOORE C.Chemotherapy-associated palmar-planter erythrodysesthesia syndrome[J].Ann Intern Med，1984，101(6)：798-799.

[2]LIN E，MORRIS JS，AYERS GD.Effect of celecoxib on capecitabine-induced hand-foot syndrome and antitumor activity[J].Oncology(Williston Park)，2002，16(12 Suppl No 14)：31-37.

[3]von MOOS R，THUERLINMANN BT，AAPRO M，et al.Pegylated liposomal doxorubicin associated hand-foot syndrome：recommendatios of an international panel of experts[J].Eur J Cancer，2008，44(6)：781-790.

[4]ABUSHULLAIH S，SAAD ED，MUNSELL M，et al.Incidence and severity of hand-foot syndrome in colorectal cancer patients treated with capecitabine：a single-institution experience[J].Cancer Invest，2002，20(1)：3-10.

[5]REICHARDT P，von MINCKWITZ G，THUSS-PATIENCE PC，et al.Multicenter phase Ⅱstudy of oral capecitabine (Xeloda(″))in patients with metastatic breast cancer relapsing after treatment with a taxane-containing therapy[J].Ann Oncol，2003，14(8)：1227-1233.

[6]HENNESSY BT，GAUTHIER AM，MICHAUD LB，et al.Lower dose capecitabine has a more favorable therapeutic index metastatic breast cancer：retrospective analysis of patients treated at M.D.Anderson Cancer Center and a review of in capecitabine toxicity in the literature[J].Ann Oncol，2005，16(8)：1289-1296.

[7]劉冬耕，管忠震，宋三泰，等.希羅達對晚期乳腺癌患者二線化療臨床研究[J].癌癥，2001，20(12)：1405-1407.

[8]KARA IO，SAHIN B，ERKISI M.Palmar-plantar erythrodysesthesia due to docetaxel-capecitabine therapy is treated with vitamin E without dose reduction [J].Breast，2006，15(3)：414-424.

[9]JANUSCH M，F(xiàn)ISCHER M，MARSCH WCH，et al.The hand-foot syndrome-a frequent secondary manifestation in antineoplastic chemotherapy[J].Eur J Dermatol，2006，16(5)：494-499.

[10]SAIF MW，ELFIKY A，DIASIO R.Hand-foot syndrome variant in a dihydropyrimidine dehydrogenase-deficient patient treated with capecitabine[J].Clin Colorectal Cancer，2006，6(3)：219-223.

[11]JANSSEN I，MARK AE.Elevated body mass index and mortality risk in the elderly[J].Obes Rev，2007，8(1)：49-59.Review.

[12]李明毅，林大任，譚潔媚.卡培他濱聯(lián)合多西紫杉醇治療蒽環(huán)類耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌31例[J].中華腫瘤防治雜志，2006，13(3)：216-217.

[13]YAMAGUCHI K，SHIMAMURA T，TADA M.Capecitabine[J].Gan To Kagaku Ryoho，2006，33(7)：891-895.

[14]LEE SD，KIM HJ，HWANG SJ，et al.Hand-foot syndrome with scleroderma-like change induced by the oral capecitabine：a case report[J].Korean J Intern Med，2007，22(2)：109-112.

[15]STERNBERG CN，REICHARDT P，HOLLAND M.Development of and clinical experience with capecitabine (Xeloda) in the treatment of solid tumours [J].Eur J Oncol Nurs，2004，8 Suppl 1：S4-15.

[16]GRESSETT SM，STANFORD BL，HARDWICKE F.Management of hand-foot syndrome induced by capecitabine[J].J Oncol Pharm Pract，2006，12(3)：131-141.

[17]SCHMOLL HJ，ARNOLD D.Update on capecitabine in colorectal cancer[J].Oncologist，2006，11(9)：1003-1009.

[18]LIN EH，HASSAN M，LI Y，et al.Elevated circulating endathelial progentitor marker CD133 messenger RNA levels predict colon cancer [J].Cancer，2007，110(3)：534-542.

[19]MORTIMER JE，URBAN JH.Long-term toxicities of selective estrogen-receptor modulators and antiaromatase agents[J].Oncology(Willston Park)，2003，17(5)：652-659，discussion 659，662，666 Passim.Review.

[20]陳文晟，劉曉燕，金川，等.大劑量維生素B6預(yù)防卡培他濱所至手足綜合征的療效分析[J].廣西醫(yī)學(xué)，2009，31(1)：61-62.

[21]LIN EH，CURLEY SA，CRANE CC，et al.Retrospective study of capectitabine and celecoxib in metastatic colorectal cancer: potential benefits and COX-2 as the common mediator in pain toxicities and survival?[J].Am J Clin Oncol，2006，29(3)：232-239.

[22]熊海林，李俊，孫愛華，等.塞來昔布聯(lián)合維生素B6防治卡培他濱所致手足綜合征的臨床觀察[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報，2010，17(10)：39-40.

[23]李俊英，余春華，付嵐，等.5-Fu/CF方案與Xeloda單藥治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的護理42例[J].實用護理雜志，2002，18(7)：49-50.

[24]JACOBI U，WAIBLER E，SCHULZE P，et al.Release of doxorubicin in sweat：first step to induce the Palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome?[J].Ann Oncol，2005，16(7)：1210-1211.

[25]劉嘉湘.肺癌的中醫(yī)藥治療進展[J].中國腫瘤，2002，11(6)：326-329.

[26]郭中寧，楊宇飛.中藥護胃愈膚湯治療希羅達相關(guān)性手足綜合征33例[J].中國腫瘤，2005，14(9)：625-627.

[27]常忠蓮，萬冬桂.加味補陽還五湯防治希羅達所致手足綜合征45例[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2005，12(6)：63-64.

[28]張若燕，李利亞，咼清臨.加味黃芪桂枝五物湯防治希羅達相關(guān)性手足綜合征的臨床觀察[J].遼寧中醫(yī)雜志，2007，34(6)：783-784.

[29]張永軍，孫在典，孔祥鳴，等.中藥熏洗防治希羅達所致手足綜合征25例[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，17(10)：1495-1496.

[30]鄭劍霄，吳萬垠，任軍，等.中草藥浸泡治療化療相關(guān)性手足綜合征的療效觀察[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報，2009，15(8)：80-81.

[31]范先基，馮獻斌，寧雪堅，等.補陽還五湯防治希羅達相關(guān)性手足綜合征的臨床觀察[J].華夏醫(yī)學(xué)，2008，21(4)：667-668.

10.3969/j.issn.1674-4616.2013.01.014

2013-01-04)